Сравнение нового препарата LCZ696, блокирующего рецепторы ангиотензина II и неприлизин, с эналаприлом при сердечной недостаточности

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/cardio.2014.12.47-48

17.12.2014
934

Обоснование и цели исследования. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) составляют основу лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН) со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) с тех пор, когда было показано, что длительная терапия эналаприлом снижает смертность при этой патологии на 16–40% [1, 2]. Данные о влиянии блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА – сартанов) на смертность при сердечной недостаточности (СН) противоречивы. Эти препараты рекомендуются в случаях плохой непереносимости ингибиторов АПФ (кашель или ангионевротические отеки).

Нейтральная эндопептидаза неприлизин деградирует эндогенные вазоактивные пептиды, включая натрийуретические пептиды, брадикинин и адреномедуллин [3]. Подавление неприлизина увеличивает уровни вазоактивных пептидов, что противодействует нейрогормональной гиперактивности, которая вызывает вазоконстрикцию, задержку натрия и сердечно-сосудистое ремоделирование у больных ХСН. Комбинированное подавление ренин-ангиотензиновой системы и неприлизина оказывало более выраженные эффекты, чем каждое из этих воздействий в отдельности в условиях эксперимента [4, 5]. Однако комбинированное подавление ингибиторов АПФ и неприлизина в клинических исследованиях сопровождалось серьезными ангионевротическими отеками [6, 7].

Новый препарат LCZ696, представляющий собой комбинацию в одной молекуле двух субстанций – ингибитора неприлизина (сакубитрил, AHU377) и блокатора рецепторов ангиотензина (валсартан) [8, 9]. В первых небольших клинических исследованиях препарата LCZ696 у больных с артериальной гипертонией (АГ) [10] и СН с сохраненной ФВ ЛЖ [11] было показано, что препарат обладает более выраженными гемодинамическими и нейрогормональными эффектами, чем валсартан. Целью исследования PARADIGM-HF (Prospective Comparison of ARNI with ACE-I to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure) было изучение эффективности и безопасности нового препарата (LCZ696), блокирующего одновременно ангиотензиновый рецептор и неприлизин (ARNI), в сравнении с эналаприлом у больных с СН и сниженной ФВ ЛЖ [12–14].

Методы. Исследование PARADIGM-HF проведено в 1043 клинических центрах 47 стран мира, включая Россию. В исследование были включены 8399 пациентов (средний возраст больных был 63,8 года, мужчин было 79%) с систолической СН (I функциональный класс – ФК по NYHA – 4,3%, II ФК – 71,6%, III ФК – 23,1%, IV ФК – 0,8%), ФВ ЛЖ <40%, содержанием мозгового натрийуретического пептида BNP >150 пг/мл (или NT-proBNP >600 пг/мл).

Критериями исключения были артериальная гипотония (систолическое АД <95 мм рт. ст.), расчетная скорость клубочковой фильтрации <30 мл>5,2 ммоль/л, анамнез ангионевротических отеков или непереносимость ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Все больные были рандомизированы на группы лечения препаратом LCZ696 (n=4187) 200 мг (БРА компонент препарата эквивалентен дозе валсартана 160 мг) или ингибитором АПФ эналаприлом 10 мг (n=4212), назначаемыми внутрь 2 раза/сут двойным слепым способом. Кроме того, больные получали базовую терапию по поводу СН: β-блокаторы 93%, диуретики 80%, антагонисты минералокортикоидов 54%, дигиталис 21%, имплантированный кардиовертер-дефибриллятор имели 15% и устройство для сердечной ресинхронизирующей терапии – 7%. До включения в исследование 78% больных принимали препараты класса ингибиторов АПФ и 22% – класса БРА. Группы больных были сбалансированы по основным исходным характеристикам: сопутствующая АГ была у 71% больных, сахарный диабет – у 35%, мерцательная аритмия – у 36%, инфаркт миокарда в анамнезе – у 43%, инсульт – у 8,5%. Причиной СН у 60% больных была ишемическая болезнь сердца. Больные посещали клинику через 2–8 нед в течение первых 4-х месяцев и далее через каждые 4 мес. Первичной конечной точкой исследования был суммарный показатель «смерть от сердечно-сосудистых причин + первая госпитализация в связи с прогрессированием СН». Вторичной конечной точкой была общая смертность.

Результаты. Исследование началось в декабре 2009 г. и было прекращено досрочно в марте 2014 г. после медианы наблюдения в 27 мес, так как были получены доказательства подавляющего преимущества лечения препаратом LCZ696 в сравнении с эналаприлом. К моменту прекращения исследования первичная конечная точка отмечена у 914 пациентов (21,8%) группы LCZ696 и у 1117 (26,5%) пациентов группы эналаприла (относительный риск [ОР] 0,80, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,73–0,87, р<0,001).

В группе лечения препаратом LCZ696 умерли от любых причин 711 человек (17,0%) и в группе лечения эналаприлом – 835 человек (19,8%), ОР составил 0,84, 95% ДИ 0,76–0,93, p<0,001. От сердечно-сосудистых причин умерли 558 (13,3%) и 693 (16,5%) пациентов, соответственно (ОР 0,80, 95% ДИ 0,71–0,89, p<0,001). В сравнении с эналаприлом препарат LCZ696 снизил также риск госпитализации по поводу прогрессирования СН на 21% (p<0,001) и существенно улучшил показатели качества жизни (p=0,001). В группе LCZ696 в сравнении с группой эналаприла чаще встречалась симптоматическая артериальная гипотония (14,0% и 9,2%, p<0,001), в том числе артериальная гипотония с систолическим АД <90 мм рт.ст. (2,7% и 1,4%, p<0,001) нетяжелые ангионевротические отеки (14,0% 9,2%, p =0,16), но реже наблюдались повышение сывороточного креатинина>2,5 мг/дл (3,3% и 4,5%, p=0,007), гиперкалиемия >6,0 ммоль/л (4,3% и 5,6%, p=0,007) и кашель (11,3% и 14,3%, p<0,001). По сравнению с исходным уровнем среднее систолическое давление в группе было на 3,2±0.4 мм рт.ст ниже, чем в группе эналаприла (p<0,001). Лечение назначенным препаратом было прекращено у 17,8% больных в группе LCZ696 против 19,8% в группе эналаприла (p=0,02), средняя доза препарата LCZ696 составила 375±71 мг/сут и эналаприла – 18,9±3,4 мг/сут.

Вывод. Препарат LCZ696 был эффективнее эналаприла в снижении риска смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Список литературы

1. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987;316:1429–1435.
2. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325:293–302.
3. Cruden N.L., Fox K.A., Ludlam C.A. et al. Neutral endopeptidase inhibition augments vascular actions of bradykinin in patients treated with angiotensin-converting enzyme inhibition. Hypertension 2004;44:913–918.
4. Rademaker M.T., Charles C.J., Espiner E.A. et al. Combined neutral endopeptidase and angiotensin-converting enzyme inhibition in heart failure: role of natriuretic peptides and angiotensin II. J Cardiovasc Pharmacol 1998;31:116–125.
5. Trippodo N.C., Fox M., Monticello T.M. et al. Vasopeptidase inhibition with omapatrilat improves cardiac geometry and survival in cardiomyopathic hamsters more than does ACE inhibition with captopril. J Cardiovasc Pharmacol 1999;34:782-790.
6. Packer M., Califf R.M., Konstam MA. et al. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure: the Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE). Circulation 2002;106:920–926.
7. Kostis J.B., Packer M., Black H.R. et al. Omapatrilat and enalapril in patients with hypertension: the Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs. Enalapril (OCTAVE) trial. Am J Hypertens 2004;17:103–111.
8. Gu J., Noe A., Chandra P. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel dual-acting angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNi). J Clin Pharmacol 2010;50:401-414
9. Hegde L.G., Yu C., Renner T. et al. Concomitant angiotensin AT1 receptor antagonism and neprilysin inhibition produces omapatrilat-like antihypertensive effects without promoting tracheal plasma extravasation in the rat. J Cardiovasc Pharmacol 2011; 57:495-504.
10. Ruilope L.M., Dukat A., Bohm M. et al. Blood-pressure reduction with LCZ696, a novel dual-acting inhibitor of the angiotensin II receptor and neprilysin: a randomised, double-blind, placebo-controlled, active comparator study. Lancet 2010; 375:1255–1266.
11. Solomon S.D., Zile M., Pieske B. et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial. Lancet 2012; 380:1387–1395.
12. McMurray J.J., Packer M., Desai A.S. et al.; PARADIGM-HF Committees and Investigators. Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF). Eur J Heart Fail 2013; 15:1062–1073.
13. McMurray J.J., Packer M., Desai A.S. et al.; PARADIGM-HF Committees Investigators. Baseline characteristics and treatment of patients in Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF). Eur J Heart Fail 2014; 16:817–825.
14. McMurray J.J., Packer M., Desai A.S. et al. for the PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. N Engl J Med 2014; 371:993–1004.

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь