Сравнительная эффективность двух противовирусных препаратов широкого спектра действия, универсально используемых для лечения COVID-19 у детей

Обоснование: Данные об эффективности и безопасности противовирусных средств у детей с COVID-19 ограничены и не позволяют сделать однозначный вывод о преимуществах какого-либо препарата.
Цель исследования: Сравнительная оценка эффективности двух противовирусных препаратов с различным механизмом действия в лечении COVID-19 у детей: пероральной формы УМФ и ИФН для интраназального применения.
Материалы и методы: Проведен ретроспективный анализ 130 историй болезни детей в возрасте от 2 до 18 лет с подтвержденной в ПЦР-ОТ COVID-19, получавших стационарное лечение в течение 2020–2022 гг., в периоде распространения исходных вариантов SARS-CoV-2 и ранних вариантов Omicron. В исследование были включены дети с нетяжелой COVID-19 (среднетяжелая форма 65,4%, пневмония 36%) без факторов риска, получавшие умифеновир (УМФ, n=86) или интраназальную форму рекомбинантного альфа-2b интерферона (ИФН, n=44), выписанные из больницы с выздоровлением и контрольным тестом ПЦР-ОТ на SARS-CoV-2.
Результаты: При легкой форме COVID-19 продолжительность слабости у получавших УМФ была короче, чем в группе ИФН (1,83±0,79 против 2,73±1,35 дней, р=0,030; разница 0,9 дня [95% ДИ: 0,2–1,6]), а при среднетяжелой форме – ринита (4,8±1,67 против 7,5±1,64 дней соответственно, р=0,009; разница 2,7 дня [1,5–3,7]). Отсутствие динамики объема поражения легких на компьютерных томограммах встречалось редко: в группе УМФ – 1,2% [95% ДИ: 0,0–3,5] и ИФН – 4,5% [0,12–8,89] соответственно, р>0,05. УМФ снижал риски повторного выделения РНК SARS-CoV-2 в момент клинического выздоровления (6–9-й день болезни) на 19,0% [95% ДИ: 3,6–34,5]; ОР 0,402 [0,199–0,810]; ОШ 0,310 [95% ДИ: 0,299–0,779] (12,8% против 31,8% соответственно, р=0,010). Нежелательные явления при использовании УМФ и ИФН отсутствовали.
Заключение: Использование УМФ для лечения нетяжелой COVID-19 у детей имеет некоторые клинические преимущества в сравнении с интраназальной формой ИФН. УМФ снижал риски отсутствия вирусологической санации в момент клинического выздоровления. Целесообразно проведение дополнительных педиатрических проспективных исследований для определения терапевтического и противовирусного потенциала при COVID-19, вызванной новыми вариантами SARS-CoV-2.

Введение

Пандемия, вызванная SARS-CoV-2, характеризовалась значительными усилиями в области разработки лечебно-профилактической тактики в беспрецедентно короткие сроки. В критические моменты пандемии поиск решений в отсутствие специфических методов лечения привел к появлению новой стратегии противовирусной терапии (ПВТ) COVID-19, которая была основана на широком перепрофилировании существующих препаратов, адаптированных для других целей. Дальнейший путь формирования стратегии ПВТ COVID-19 по мере развития пандемии и эволюции SARS-CoV-2 оказался трудным, неоднозначным и все еще не закончен. Результаты многочисленных экспериментальных работ и клинических испытаний методов лечения продемонстрировали отсутствие универсальных средств, неэффективность многих перепрофилированных препаратов (азитромицин, хлорохин или гидроксихлорохин, лопинавир/ритонавир, фавипиравир) или неоднозначные результаты использования ремдесивира, молнупиравира, нирмарелвир-ритонавира, моноклональных антител [1–4]. Большинство препаратов, применявшихся в России и на международном уровне, имели ограничения: лицензирование только для взрослых (молнупиравир, нирмарелвир-ритонавир) или подростков старше 12 лет (ремдесивир, моноклональные антитела), проблемы межлекарственного взаимодействия и фармакокинетики при энтеральном введении, не всегда оптимальный профиль безопасности, снижение или потеря эффективности при появлении поздних субвариантов SARS-CoV-2, риски роста резистентности, высокая стоимость [1, 5–8], а также вирусологический рикошет или рецидив заболевания после отмены ПВТ [9, 10].

На предшествующих этапах пандемии, в условиях быстрых темпов распространения SARS-CoV-2 с высокими показателями летальности задачи ПВТ в основном включали снижение рисков госпитализаций, лечения в ОРИТ, необходимости искусственной вентиляции легких и смертности у коморбидных пациентов. Текущая эпидемиологическая ситуация существенно изменилась. Новые субварианты SARS-CoV-2 Omicron приобрели способность уклоняться от иммунного ответа и отличаются более высокой контагиозностью, что привело к быстрому распространению вируса, уменьшению доли тяжелых форм болезни в структуре заболваемости и, соответственно, снижению числа госпитализаций и летальных исходов среди инфицированных пациентов. Однако вывод о том, что новые варианты SARS-CoV-2 менее серьезны, чем предшествующие, требует учета множества факторов, включая статус вакцинации [11]. При общей картине динамики вирусной нагрузки у инфицированных пациентов инфекционность циркулирующих SARS-CoV-2 варьирует, но длительность выделения некоторых субвариантов остается на высоком уровне (до месяца и выше), повышая риски распространения инфекции [12].

Таким образом, актуальными задачами стратегии ПВТ сегодня является сокращение продолжительности симптомов, снижение инфекционности и распространения SARS-CoV-2. Вместе с тем эти задачи были ведущими в педиатрической практике на всем протяжении пандемии из-за более легкого течения COVID-19 у детей.

Традиционно противовирусные препараты, в том числе и для лечения COVID-19, нацелены на механизмы жизненного цикла вируса (некоторые из них могут обладать селективностью, но потенциальным риском развития устойчивости) или на белки хозяина (широкий спектр действия и низкая селективность) [1]. В современных условиях при повышении рисков роста резистентности вирусов ПВТ, нацеленная на высоко консервативные области SARS-CoV-2, будет иметь преимущества.

В России наиболее востребованными средствами для лечения COVID-19 в педиатрии были и остаются два противовирусных препарата с различным механизмом действия: умифеновир (УМФ) и рекомбинантный альфа-2 интерферон (ИФН). Их значение подчеркивается прогрессивным повышением доли детей в структуре заболеваемости COVID-19, эволюцией клинической картины и ее сходством с другими ОРВИ в связи с появлением новых вариантов SARS-CoV-2. Дополнительными преимуществами этих препаратов в педиатрической практике являются широкий спектр противовирусного действия, приемлемый профиль безопасности, оптимальные для детей пути введения и соотношение цена-польза.

УМФ – противовирусный препарат прямого противовирусного действия (ингибитор слияния) с установленным молекулярным механизмом при COVID-19. УМФ препятствует тримеризации гликопротеина-шипа SARS-CoV-2 и ингибирует адгезию клеток-хозяев на уровне взаимодействия S-белка коронавируса с рецептором ACE2. Доклинические исследования in vitro и на животных демонстрируют активность УМФ против ряда коронавирусов, включая SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2 [13, 14]. Некоторые страны (например, Россия, Китай и Иран) выдали ...

Мескина Е.Р., Хадисова М.К., Целипанова Е.Е., Галкина Л.А.