Сравнительный уровень экспрессии микроРНК (hsa-miR-29c и hsa-miR-19b) в крови пациентов с болезнью Альцгеймера и здоровых лиц: биомаркерный потенциал

Обоснование: Болезнь Альцгеймера – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, основная причина деменции у пожилых людей. Патологические признаки включают отложение в паренхиме головного мозга экстраклеточных «сенильных бляшек» и «нейрофибриллярных сплетений», что приводит к гибели нейронов и развитию когнитивных нарушений. Отсутствие достоверных методов диагностики болезни Альцгеймера и эффективной терапии делает необходимым поиск новых биомаркеров, таких как микроРНК (miRNA).
Цель исследования: сравнительный анализ уровней экспрессии hsa-miR-29c и hsa-miR-19b в сыворотке крови пациентов с болезнью Альцгеймера и когнитивно здоровых лиц.
Материалы и методы: Исследование проводилось в Гериатрическом центре РКБ № 3 в Якутске. В выборку вошли 11 пациенток с диагнозом «Болезнь Альцгеймера» и 7 здоровых контрольных лиц. Уровни экспрессии микроРНК анализировались с использованием количественной ПЦР. Статистический анализ проводился с помощью U-критерия Манна–Уитни и ROC-анализа.
Результаты: Обнаружено снижение экспрессии hsa-miR-29c и hsa-miR-19b у пациентов с болезнью Альцгеймера. Медианная экспрессия miR-29c уменьшилась в 1,5 раза, а miR-19b – в 78,8 раз, однако статистическая значимость не была достигнута (p=0,495 и p=0,222 соответственно). Напротив, соотношение miR 19b/miR 29c позволяло различать пациентов с болезнью Альцгеймера и контрольную группу со статистически значимой точностью (AUC=0,817; p=0,039), что подчеркивает его потенциал как биомаркера.
Заключение: Результаты исследования подчеркивают важность hsa-miR-29c и hsa-miR-19b как потенциальных биомаркеров для диагностики и мониторинга прогрессирования болезни Альцгеймера. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения полученных данных и оценки их клинической значимости.

Введение

Болезнь Альцгеймера представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, являющееся основной причиной деменции в пожилом возрасте. Его патогномоничные гистопатологические признаки – экстраклеточные «сенильные бляшки», образованные агрегированным, бета-амилоидным пептидом (Aβ), и внутринейрональные «нейрофибриллярные сплетения» из гиперфосфорилированного тау-белка – отражают глубокие нарушения протеостаза и сигнальных путей в центральной нервной системе [1, 2]. Несмотря на значительные усилия в исследовании патогенеза, отсутствие эффективных методов модифицирующей терапии и надежных, доступных биомаркеров для доклинической и ранней диагностики остается серьезной неудовлетворенной медицинской потребностью. В этом контексте особый интерес вызывают молекулы, участвующие в тонкой регуляции экспрессии генов, ассоциированных с ключевыми патологическими каскадами болезни Альцгеймера, в частности микроРНК (miRNA) [3–6].

МикроРНК представляют собой класс малых некодирующих РНК длиной ~ 21–23 нуклеотидов, играющих фундаментальную роль в посттранскрипционном подавлении экспрессии генов-мишеней путем связывания с комплементарными последовательностями в 3’-нетранслируемых областях (3’UTR) мРНК. Они выступают как критически важные регуляторы практически всех клеточных процессов, включая развитие, дифференцировку, апоптоз, синаптическую пластичность и иммунный ответ. Нарушение экспрессии специфических miRNA обнаруживается при различных патологических состояниях, включая нейродегенеративные заболевания, где они могут способствовать патогенезу через дисрегуляцию ключевых белков. Способность miRNA стабильно присутствовать и детектироваться в биологических жидкостях (плазме, сыворотке, цереброспинальной жидкости) делает их перспективными кандидатами в качестве неинвазивных или малоинвазивных биомаркеров [7, 8].

Среди множества miRNA, ассоциированных с болезнью Альцгеймера, семейство miR-29 привлекает особое внимание в связи с его выраженным нейропротективным потенциалом. Члены этого семейства, включая hsa-miR-29c, являются мощными негативными регуляторами гена BACE1 (Beta-site APP-Cleaving Enzyme 1), кодирующего бета-секретазу – лимитирующий фермент в амилоидогенном пути процессинга белка-предшественника амилоида (APP) [9]. Подавление BACE1 под действием miR-29c приводит к снижению продукции нейротоксичного Aβ. Кроме того, miR-29c может модулировать экспрессию генов, вовлеченных в тау-патологию, апоптоз нейронов и нейровоспаление. Многочисленные независимые исследования демонстрируют значительное и последовательное снижение уровня экспрессии hsa-miR-29c в пораженных областях головного мозга (например, коре и гиппокампе), цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и периферической крови пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с когнитивно здоровыми лицами соответствующего возраста. Эта редукция рассматривается как один из факторов, способствующих накоплению Aβ и прогрессированию заболевания [9, 10].

Hsa-miR-19b, принадлежащий к онкогенному кластеру miR-17~92, также демонстрирует значимую роль в нервной системе и патогенезе болезни Альцгеймера. Подобно miR-29c, miR-19b напрямую нацелен на мРНК BACE1, эффективно подавляя его трансляцию и, следовательно, продукцию Aβ [11]. Некоторые данные также указывают на его возможное влияние на экспрессию самого APP и генов, регулирующих воспалительные процессы и выживаемость нейронов. Однако, в отличие от miR-29c, профиль экспрессии hsa-miR-19b при болезни Альцгеймера характеризуется большей неоднозначностью [12, 13]. Ряд исследований сообщает о том, что miR-19b учувствует в регуляции экспрессии генов нейропластичности, таких как SOX6, а ее дисрегуляция может способствовать синаптической дисфункции [14].

В связи с вышесказанным, hsa-miR-29c и hsa-miR-19b представляют собой важных молекулярных игроков в патогенезе болезни Альцгеймера, преимущественно через регуляцию амилоидогенеза. Их измененная экспрессия в центральной нервной системе и на периферии открывает перспективы для использования в качестве диагностических и прогностических биомаркеров. Однако для h...

Николаев В.М., Местникова В.Н., Краснова Н.М., Асекритова А.С., Татаринова О.В., Сычев Д.А.