Статины и риск развития сахарного диабета: данные доказательной медицины

Представлен научный обзор данных о влиянии статинов на риск развития сахарного диабета (СД), согласно доказательствам разного уровня. Проведен поиск зарубежных публикаций в международных системах поиска (PubMed и др.) с 1999 г. Обзор основан на анализе крупных рандомизированных клинических и наблюдательных исследований, а также ряда мета-анализов по оценке влияния статинов на риск развития СД. В нескольких мета-анализах рандомизированных клинических исследований риск развития СД на фоне применения статинов невысок – 9–12%, но статистически значим; в мета-анализе наблюдательных исследований показан более высокий риск – до 44%. Риск развития СД связан с эффективностью и дозами статинов, а также со степенью снижения уровня липопротеинов низкой плотности и представляет собой класс-эффект. Рассмотрены возможные патофизиологические механизмы развития статин-индуцированного СД, включившие прямое и непрямое влияние на секрецию инсулина β-клетками островков поджелудочной железы, а также генетические факторы. Несмотря на повышенный риск развития СД при применении статинов пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями, польза от их использования в виде предупреждения и снижения частоты сердечно-сосудистых исходов и смертности превышает возможные риски. Указывается на необходимость мониторинга уровня глюкозы у пациентов с высоким риском СД, получающих статины.

Введение

Статины являются эффективным фармакологическим классом препаратов для лечения дислипидемии, широко применяются в клинической практике для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. Эффективность статинов связана не только с высокой липидснижающей активностью, но и с многочисленными плейотропными эффектами, значимо влияющими на атерогенез. Вместе с тем, несмотря на эффективность и клиническую пользу статинов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, на протяжении последних 10 лет при их применении описаны случаи новых нежелательных реакций как со стороны когнитивных функций, так и в плане развития СД 2 типа (СД2).

Выявление случаев развития СД на фоне лечения статинами было показано после переоценки (post hoc analysis) результатов ряда крупных рандомизированных клинических исследований (РКИ), в которых СД не был включен в перечень исследуемых конечных точек, и в наблюдательных когортных исследованиях.

Накопленные данные РКИ и последующие их мета-анализы показали, что прием статинов связан с небольшим, но статистически достоверным увеличением (на 9%) риска развития СД2 [1] и что интенсивная терапия статинами в высоких дозах может определять более высокий, чем умеренные дозы, риск развития СД – на 12% [2]. В 2012 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США обновило маркировку для всех статинов, включив предупреждение о возможном повышении уровней глюкозы и гликированного гемоглобина (HbA1c) в крови, аналогичная обеспокоенность была высказана Европейским агентством по оценке лекарственных средств (ЕМЕА) [3]. Вместе с тем применение статинов в борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями имеет более выраженные преимущества (пользу), несмотря на риск развития диабета, причем снижение рисков сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности наблюдается у пациентов как без СД, так и с его наличием [4].

Существует несколько потенциальных механизмов развития СД на фоне применения статинов (см. рисунок, табл. 1) [5–7]. Одним из механизмов служит ингибирование секреции инсулина как за счет блокирования процессов фосфорилирования и снижения действия АТФ-синтазы, так и под влиянием воздействия на потенциалзависимые кальциевые каналы в β-клетках поджелудочной железы. Статины могут непосредственно блокировать кальциевые каналы L-типа, ингибируя индуцированную глюкозой передачу сигналов в β-клетках и снижая секрецию инсулина. Другой механизм состоит в снижении экспрессии мембранного транспортера глюкозы GLUT-4, отвечающего за поглощение глюкозы как жировыми, так и мышечными клетками в присутствии инсулина. При применении статинов за счет снижения уровня GLUT-4 и чувствительности к инсулину может нарушаться утилизация глюкозы клетками, что в конечном итоге приводит к нарушению толерантности, гипергликемии и инсулинорезистентности. Также терапия статинами уменьшает содержание таких важных соединений, как коэнзим Q10, фарнезилпирофосфат, геранилгеранилпирофосфат и долихол; их истощение приводит к снижению внутриклеточной передачи сигналов, участвующих в метаболизме гликопротеинов. К другим возможным механизмам воздействия статинов на развитие СД относятся ингибирование дифференцировки адипоцитов, приводящее к уменьшению количества γ-пероксисом пролиферируемых активируемых рецепторов и CCAAT-потенцирующего связывающего белка, которые являются важным механизмом гомеостаза глюкозы; снижение содержания лептина, вызывающее ингибирование пролиферации β-клеток и секреции инсулина; снижение уровня адипонектина [5–7]. Кроме того, показано, что статины увеличивают размер частиц холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), при этом уменьшая размеры частиц липопротеинов низкой (ЛПНП) и высокой плотности (ЛПВП), а также объединенный показатель резистентности к липопротеинам и инсулину (LPIR, lipoprotein insulin resistance), что приводит к увеличению заболеваемости СД [6].

Новые случаи СД в РКИ со статинами

В первом крупном РКИ WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study, n=6 595) по применению правастатина пациентами с гиперхолестеринемией отмечено снижение риска развития СД [8]. Однако в последующих РКИ с применением разных статинов выявлено увеличение частоты возникновения новых случаев СД.

В частности, при анализе данных исследования PROVE-IT TIMI 22 правастатин ухудшал контроль гликемии: у 3382 пациентов без анамнеза СД2 уровень HbA1c в среднем повысился на 0,12% на фоне применения дозы 40 мг и на 0,30% ...

М.В. Леонова