Фарматека №6 (259) / 2013
Стеатогепатит – вариант лекарственного поражения
Данная работа посвящена лекарственным поражениям печени, которые развиваются по типу стеатоза/стеатогепатита. Данная патология встречается нечасто, но если она развивается уже на фоне жировой дистрофии печени (алкогольной или неалкогольной), то течение ее может быть достаточно серьезным. Представлена классификация препаратов, которые вызывают различные варианты жировой дистрофии печени. Описаны патогенетические механизмы лекарственно-индуцированных повреждений печени по типу стеатоза/стеатогепатита. В разделе лечения лекарственно-индуцированного стеатоза/стеатогепатита приводятся современные данные о применении эссенциальных фосфолипидов как препаратов выбора при описываемой патологии. Препарат Эссливер форте является одним из эффективных средств, применяемых к качестве как профилактики, так и лечения лекарственно-индуцированного стеатоза/стеатогепатита.
Лекарственно-индуцированная болезнь печени (ЛБП) – это клинико-патологическая форма поражения печени, которая развивается на фоне приема лекарственных препаратов [1]. Истинная частота
ЛБП неизвестна, но было подсчитано, что в Соединенных Штатах тяжелые лекарственные поражения печени составляют 5 % от всех больничных госпитализаций, занимая с четвертого по шестое место среди ведущих при-чин смертности. [2]. В 1970-х гг. ЛБП была причиной от 2 до 5 % госпитали-
заций по поводу желтухи, а в 1980 г. –уже более 10 % [3].
Стеатогепатит является редкой формой ЛБП, менее 2 % всех случаев неалкогольных стеатогепатитов
(НАСГ) относятся к лекарственно-индуцированным [4]. Для доказательства роли одного или нескольких
лекарственных препаратов с их перекрестным метаболизмом в развитии стеатогепатита необходимо установить временную связь между болезнью и началом приема лекарств, отсутствие заболевания печени до приема медикаментов, а также положительную клиническую динамику после отмены препарата. Кроме того, в настоящее время имеет место высокая распространенность НАСГ в популяционном масштабе, что также создает определенные сложности в уточнении этиологических факторов данного заболевания [5].
Медикаментозный стеатогепатит имеет бóльшее сходство с алкогольной болезнью печени, чем с неалкогольной, связанной с ожирением, диабетом и синдромом инсулинорезистентности. Прогрессирование фиброза, трансформация его в цирроз печени при лекарственном стеатогепатите
происходят гораздо быстрее (в течение недель или месяцев), в то время как цирроз печени в исходе НАСГ развивается крайне редко, а когда это все же происходит, время формирования цирроза растягивается на десятки лет [6].
Препараты, способные провоцировать стеатоз и стеатогепатит, можно разделить на три основные группы:
1. Лекарства, непосредственно вызывающие стеатоз и стеатогепатит. Механизм гепатотоксичности этих препаратов достаточно хорошо изучен. К ним относятся амиодарон, пергексилина малеат, синтетические эстрогены, тетрациклин, метотрексат, статины.
2. Лекарства, которые могут утяжелять и осложнять течение НАСГ у предрасположенных лиц, усиливая резистентность к инсулину, центральное ожирение, диабет и гипертриглицеридемию, например тамоксифен, ацетилсалициловая кислота, вальпроат натрия, триметоприм/сульфаметоксазол, блокаторы кальциевых каналов (нифедипин), аминохинолоны (хлорохин, гидроксихлорохин), антиретровирусные препараты [7, 8]. 3. Лекарства, вызывающие спорадические случаи стеатоза/стеатогепатита без изученных патологических механизмов повреждения печени, например карбамазепин [9].
Лекарственно-индуцированный стеатогепатит связан с длительной терапией (более 6 месяцев) и, возможно, с накоплением препарата в организме. Патогенез медикаментозного стеатоза/стеатогепатита имеет сходство с алкогольной болезнью печени. При лекарственном стеатогепатите в печени возникает значительная воспалительноклеточная инфильтрация, угнетается
процесс β-окисления жирных кислот в митохондриях и нарушаются процессы переноса электронов в дыхательной цепи, что способствует активации перекисного окисления липидов. Высокая концентрация в крови некоторых препаратов может непосредственно ингибировать ферменты дыхательной цепи, в результате снижается протонный градиент, уровень АТФ (аденозинтрифосфата) и наступает истощение запасов NADH (никотинамидадениндинуклеоти́да) – все это оказывает дополнительное негативное влияние на β-окисление [10, 11]. Наличие телец Меллори характерно для ультраструктурных изменений медикаментозного стеатогепатита. Они связаны с фосфолипидозом – дозозависимым осложнением – и с физико-химическими свойствами гепатотоксичного препарата [12]. Лекарства, вызывающие фосфолипидоз, могут нарушать синтез лизосомальных фосфолипаз непосредственно или путем связывания с фосфолипидами, тем самым подавляя формирование липидного биослоя мембраны гепатоцита [13]. В то время как уровень печеночных ферментов (трансаминаз и щелочной фосфатазы [ЩФ]) обычно нормализуется после отмены препарата, стойкие поражения печени и цирроза печени сохраняются даже после отмены препарата [14–16].
Еще один морфологический вариант лекарственной жировой дистрофии печени наблюдается, когда острый, подострый или хронический макровезикулярный стеатоз становится результатом “митохондриальной травмы” и возникает при приеме таких препаратов, как к...
