Стратегия разработки противостафилококковых иммунопрофилактических и иммунотерапевтических препаратов

Многочисленные усилия ряда научно-исследовательских организаций по разработке стафилококковых вакцин до настоящего времени не увенчались успехом, и эффективных коммерческих иммунопрепаратов для контроля стафилококковой инфекции практически нет. В обзоре приведены результаты исследований вакцинных препаратов, конструируемых на основе основных факторов вирулентности Staphylococcus aureus. В первую очередь это капсульные полисахариды, альфа-токсин, лейкоцидин, поверхностные белковые антигены. При клинических испытаниях предлагаемые на основе этих антигенов препараты оказались недостаточно эффективными, в связи с этим была начата разработка поливалентных вакцин на основе выбора протективных антигенов. Такие вакцины конструировали на основе поверхностных белков, в том числе железорегулируемых. Имеются также попытки разработки вакцины на основе полисахаридно-белковых композиций, получаемых из специально селекционированных штаммов S. aureus. Практически все мультивалентные препараты пока находятся на стадии доклинического или первой фазы клинического изучения. Селекция штаммов S. aureus и выбор протективных антигенов являются важным условием получения эффективной стафилококковой вакцины, они были использованы в конструкции вакцины, разрабатываемой в НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН.

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в конце ХХ века в борьбе с инфекционными заболеваниями человека, внутрибольничные инфекции (ВБИ) остаются одной из острейших проблем современной медицины, которая приобретает все большую экономическую и социальную значимость. В этиологии ВБИ насчитывается более 200 патогенов; ведущим возбудителем гнойно-септических инфекций и четвертой по частоте причиной летальности при инфекциях, связанных с оказанием медицинской помощи, является Staphylococcus aureus. В принятой на государственном уровне Национальной концепции профилактики инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи (2011) в качестве одного из более перспективных направлений выделены разработка и применение вакцин против наиболее этиологически значимых возбудителей [1]. После длительного успешного использования вакцин для профилактики заболеваний, вызываемых многими токсинами, вирусами и бактериями, были предприняты попытки разработки стафилококковых вакцин, которые основывались на тех же иммунологических механизмах, способствовавших активации гуморального иммунитета. Ранее представленные результаты исследований [2], проведенных до 2008 г., свидетельствуют о том, что разработка стафилококковых вакцин велась в разных направлениях: наиболее подробно изучались вакцины, приготовленные из микробных клеток; в течение длительного времени использовали анатоксины; в многочисленных экспериментальных работах изучали иммуногенную активность различных антигенов (белок А, тейхоевые кислоты и др.). При клинических исследованиях эффективность большинства разрабатываемых препаратов не была подтверждена, и по разным причинам в настоящее время отсутствуют коммерческие противостафилококковые иммунопрепараты с доказанной эффективностью [2]. В настоящем обзоре проанализированы доступные данные о результатах доклинических и клинических исследований разрабатываемых в настоящее время стафилококковых вакцин.

Современные исследования ведутся с использованием в конструкции вакцин различных антигенов S. aureus. В первую очередь следует остановиться на капсульных полисахаридах (КП). Селекция КП S. aureus была основана на многообещающих результатах, полученных при изготовлении вакцин против других бактериальных патогенов, у которых КП обеспечивали выраженную защиту [3]. В этих исследованиях использован принцип конъюгирования КП с белком, оказавшийся весьма эффективным в дизайне вакцин против других возбудителей. Вакцина StaphVax, разработанная компанией Nabi Biopharmaceuticals (США), содержит КП S. аureus типов 5 и 8, отобранные как наиболее распространенные среди клинических штаммов S. aureus, конъюгированные с рекомбинантным белком Pseudomonas aeruginosa [4]. Доклинические испытания этого препарата были обнадеживающими: получена защита и уменьшение диссеминации S. aureus на модели бактериемии у мышей [5] и крыс при воспроизведении катетер-ассоциированной стафилококковой инфекции [6]. Однако при проведении 3-го этапа клинических испытаний на пациентах, находящихся на гемодиализе в период 1998–2000 г., несмотря на титры специфических антител к КП типов 5 и 8 у привитых (около 80 мкг/мл через 40 нед при 5,7–8,6 мкг/мл до вакцинации), не было выявлено значимой защиты в течение установленного для испытания срока (54 нед), хотя в более ранние сроки (30–40 нед) была получена 63% защита [7]. Во втором исследовании также не было получено значимой защиты.

Эта вакцина использована также для пассивной иммунизации: были выделены поликлональные антитела из сыворотки людей, иммунизированных StaphVax (Altastaph), и исследованы при бактериемии у новорожденных и взрослых, однако в двух клинических испытаниях 2-й фазы препарат защиты не вызывал [8, 9].

В итоге Nabi Biopharmaceuticals остановила дальнейшую разработку вакцины StaphVax, поскольку она как при активной, так и при пассивной иммунизации оказалась недостаточно эффективной. Это связано тем, что у многих клинических изолятов нет капсулы этих типов или вообще нет капсулы, как у эпидемического штамма MRSA USA300, у которого капсула не определяется, в то время как именно этот штамм стал наиболее частым источником инфекций кожи и мягких тканей в американских больницах скорой помощи и может распространиться повсеместно как глобальный [10, 11]. С другой стороны было выявлено, что по сравнению с такими же вакцинами против гемофильной палочки и пневмококка КП S. aureus менее иммуногенен [4, 12].

...

Грубер И.М., Егорова Н.Б., Курбатова Е.А., Михайлова Н.А.