Существует ли «окно терапевтических возможностей» для тестостерон-заместительной терапии при возрастном гипогонадизме у мужчин?

В статье обсуждаются вопросы сердечно-сосудистой безопасности тестостерон-заместительной терапии (ТЗТ) при возрастном андрогенном дефиците у мужчин. ТЗТ может усугублять сердечно-сосудистую патологию у некоторых пациентов с субоптимальными уровнями тестостерона. В целом риск ССС на фоне ТЗТ невелик. У мужчин наблюдаются индивидуальные различия в сроках наступления возрастного андрогенного дефицита, обусловленные главным образом половой конституцией. Соответственно, и скорость прогрессирования атеросклероза будет различаться у разных мужчин одного и того же возраста в зависимости от выраженности дефицита тестостерона и генетических факторов. В то же время наибольшие риски, согласно имеющимся на сегодняшний день данным, были отмечены у мужчин старше 60-65 лет.

Актуальность

Вопросы сердечно-сосудистой безопасности тестостерон-заместительной терапии (ТЗТ) при возрастном андрогеном дефиците у мужчин по-прежнему являются поводом для активных обсуждений. В нескольких исследованиях было продемонстрировано повышение риска инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта при применении тестостерона [1—3]. Публикация этих данных привела к массовому отказу от терапии тестостероном: после 2013 г. число назначений тестостерона снизилось в несколько раз [4]. Вместе с тем, результаты исследований противоречивы. Некоторые авторы поставили под сомнение постулат о том, что ТЗТ может значимо негативно повлиять на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у пожилых мужчин [5—7].

Более того, в нескольких исследованиях было продемонстрировано снижение общей смертности среди мужчин с гипогонадизмом, получавших терапию тестостероном, несмотря на небольшое повышение риска сердечно-сосудистых событий (ССС) [8, 9]. Таким образом, в настоящее время отсутствует четкое представление о том, какова роль ТЗТ, в каких клинических ситуациях ее можно безопасно применять, в каком возрасте следует начинать такую терапию и до какого возраста ее можно безопасно назначать.

Данная ситуация очень напоминает массовый отказ от менопаузальной гормональной терапии (МГТ) у женщин [10] после публикации в 2002 г. предварительных результатов двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования Womens Health Innitiative, которое было досрочно прекращено вследствие того, что сердечно-сосудистые риски эстроген-прогестиновой терапии женщин в постменопаузе превышали преимущества [11]. В последующем результаты этого исследования неоднократно переоценивались [12, 13], и был сделан вывод, согласно которому применение МГТ в более молодом возрасте преимуществ имеет больше, чем рисков, в то время как впервые назначенная МГТ после 60 лет или через 10 лет после наступления менопаузы имеет больше рисков, чем преимуществ. Эта концепция получила название «временная гипотеза», или «окно терапевтических возможностей» [14, 15]. Было установлено, что применение МГТ в более позднем возрасте сопровождалось повышением риска артериального тромбоза, обусловленного атеросклеротическим поражением сосудов и как следствие — изменением рельефа стенки сосудов в сочетании с состоянием гиперкоагуляции, вызванной эстрогенным компонентом МГТ [16].

В связи с этим возникает ряд вопросов: могут ли существовать подобные ограничения и у мужчин, с чем может быть связан рост числа ССС на фоне ТЗТ у мужчин с возрастным гипогонадизмом, каковы оптимальные целевые значения тестостерона на фоне заместительной терапии, в каком возрасте оптимально начинать такую терапию и какой путь введения препарата является наиболее оптимальным — трансдермальный или инъекционный?

Целью данной публикации является анализ данных клинических и фундаментальных исследований о влиянии эндогенного и экзогенного тестостерона на сердечно-сосудистую систему у мужчин.

Уровни эндогенного тестостерона у пожилых мужчин и риск сердечно-сосудистых заболеваний

К факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), специфичным для мужчин, относят возраст, артериальное давление, уровни общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности [17]. Многочисленные исследования продемонстрировали обратную корреляцию между уровнем тестостерона и факторами риска ССЗ у мужчин [18—22]. В то же время исследования, посвященные влиянию возрастного гипогонадизма у мужчин на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, показали неоднородные результаты. Исследование «случай—контроль» EPIC-Norfolk, включившее 11 606 мужчин в возрасте 40—79 лет, обнаружило обратную связь между уровнями эндогенного тестостеона и сердечно-сосудистой смертностью [23]. В проспективном популяционном исследовании у 794 мужчин в возрасте 50—91 года также было установлено, что пациенты с уровнем тестострона в нижнем квартиле (<241 нг/дл) имели повышенный на 38% риск сердечно-сосудистой смертности [24]. В японском исследовании у 171 мужчины в возрасте 30—69 лет те, кто имел уровень тестостерона в самом нижнем терциле (<14,2 нмоль/л), имел повышенный почти в 4 раза риск ССЗ [25]. Мета-анализ проспективных когортных исследований показал, что у мужчин с низким уровнем тестостерона был повышен риск инсульта [26]. И наконец, крупный мета-анализ, включивший 37 наблюдательных исследований и 43 041 пациента (средний возраст - 63,5 года, средняя длительность наблюдения — 333 недели), продемонстрировал, что низкий уровень тестостерона является фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности как в нескорректированных, так и в скорректированных моделях [27]. В других исследованиях сообщалось об отсутствии связи уровня тестостерона с риском ССЗ. В продольном когортном исследовании Cardiovascular Health Study, включившем 1032 мужчины в возрасте 66-97 лет, не было выявлено связи эндогенного тестостерона с риском ССЗ [28]. Проспективное исследование Framingham Heart Study с участием...

Апетов С.С., Апетова В.В.