Связь между антиагрегантной терапией и исходами после внутримозгового кровоизлияния

14.11.2017
288

Department of Neurology, Southern Illinois University School of Medicine, Springfield; Department of Emergency Medicine, Department of Neurology, Massachusetts General Hospital, and Brigham and Women’s Hospital Heart and Vascular Center, Harvard Medical School, Boston; Duke Clinical Research Institute, Durham, NC; Department of Medicine, Department of Neurology, Duke University Medical Center, Durham, NC; Department of Biostatistics and Bioinformatics, Duke University, Durham, NC; Department of Medicine, Stanford University School of Medicine, CA; Department of Medicine, Ronald-Reagan UCLA Medical Center; Department of Clinical Neurosciences, Hotchkiss Brain Institute, Cumming School of Medicine, University of Calgary, Alberta, Canada.

Предпосылки и цель исследования. Несмотря на известную связь между приемом антиагрегантов (ААТ – антиагрегантная терапия) и риском развития внутримозгового кровоизлияния (ВМК), данных о связи между ААТ до инсульта и исходами, особенно в отношении пациентов, получавших комбинированную ААТ (кААТ), мало. Мы предположили, что прием антиагрегантов до инсульта ассоциирован ­
с повышением уровня летальности при ВМК. Методы. Проанализировали данные 82 576 пациентов с ВМК, не получавших пероральных антикоагулянтов, проходивших лечение в период с октября 2012 по март 2016 г. в 1574 клиниках, участвующих в программе Get with the Guidelines-Stroke. Пациентов разделили на группы отсутствия ААТ, монотерапии ААТ (мААТ) и кААТ до поступления в клинику по поводу ВМК. Мы описали исходные характеристики пациентов, наличие сопутствующих заболеваний, характеристики клиник и исходы в целом ­
и после стратификации в зависимости от статуса применения ААТ. Результаты. До развития ВМК 65,8% пациентов не получали ААТ, 29,5% пациентов получали мААТ и 4,8% пациентов были на кААТ. В группе ААТ отметили общее умеренное повышение уровня внутрибольничной летальности по сравнению с пациентами группы без ААТ (24 vs 23%; скорректированное отношение шансов [ОШ]=1,05; 95% доверительный интервал [ДИ] от 1,01 до 1,10). Пациенты, получавшие мААТ и кААТ, были старше и имели более высокие профили риска, с точки зрения наличия сопутствующих заболеваний, но существенных различий в показателях внутрибольничной летальности среди пациентов на мААТ по сравнению с пациентами, не получавшими ААТ, не было (23 vs 23%, скорректированное ОШ=1,01, 95% ДИ от 0,97 до 1,05). Тем не менее уровень внутрибольничной летальности был выше среди пациентов на кААТ по сравнению с пациентами, не получавшими­
в стационаре.

Тромбоциты необходимы для нормальной работы системы гемостаза. Они прикрепляются к повреж­денному участку сосудистой стенки, агрегируют ­и участвуют в восстановлении стенки сосуда. Однако при отсутствии контроля этот процесс может привести к образованию тромбов, окклюзии сосудов, появлению или прогрессированию атеросклероза [1].­

По этой причине частота назначения антиагрегантной терапии (ААТ) пациентам с инсультом и заболеваниями сердца высока [2]. Также повысилась частота использования новых антиагрегантов и двойной ААТ у пациентов с инфарктом миокарда и после стентирования артерий [3, 4].

Несмотря на высокую эффективность ААТ в рамках первичной или вторичной профилактики при ишемической болезни сердца и инсульте, у пациентов, получающих ААТ, повышен риск развития внутримозгового кровоизлияния (ВМК), которое часто бывает фатальным [5, 6]. Пациенты, у которых развивается спонтанное ВМК, чаще получают ААТ, чем антикоагулянтную терапию [7]. В исследованиях, посвященных анализу связи факта приема ААТ и исходов ВМК, получили противоречивые результаты, возможно, отражающие различия в размерах выборок, демографических характеристиках, методологии и методах статистического анализа [8]. По данным ранее проведенного комплексного мета-анализа, уровень внутрибольничной летальности у пациентов, получавших ААТ до развития ВМК, был выше [8]. Этот эффект, предположительно, связан с увеличением размера гематомы на фоне дисфункции тромбоцитов с последующим развитием летального исхода или инвалидности [9–11].

Цель нашего исследования заключалась в изучении результатов применения ААТ у пациентов с ВМК ­в реальных условиях. При этом использовали набор данных реестра Get with the Guidelines (GWTG)-Stroke. Мы также сравнили исходы у пациентов, получавших монотерапию ААТ (мААТ) и комбинированную ААТ (кААТ), и изучили тенденцию в частоте назначения ААТ при выписке у пациентов с ВМК.

МЕТОДЫ

Источник данных

GWTG-Stroke – продолжающийся добровольный непрерывный реестр данных пациентов и инициатива по улучшению оказания медицинской помощи при инсульте. Методы сбора данных и определения, используемые в реестре GWTG-Stroke, были подробно описаны ранее [12, 13]. Компания Quintiles Company (Кембридж, Массачусетс) является клинической исследовательской организацией, а анализ данных проводит научно-исследовательский институт Дюка (Дарем, Северная Каролина). В реестре подразумевается де­идентификация данных на уровне отбора пациентов ­в участвующих в инициативе клиниках с соблюдением локальных нормативов и законов о неприкосновенности частной жизни и получением одобрения локальных советов по этике в случае необходимости. Комитет ­по этике Университета Дюка одобрил проведение анализа данных научно-исследовательским институтом Дюка.

Выборка исследования

Данные всех пациентов с диагнозом ВМК извлекли из базы данных реестра GWTG-Stroke. В исследование отбирали данные за период с 1 октября 2012 до 31 марта 2016 г. Данные об использовании ААТ до развития ВМК регистрировали как составную часть традиционного лечения, и критерием проведения ААТ считали прием любого антиагреганта в течение 7 дней до госпитализации. Из 154 892 пациентов исключили 23 896 человек, принимавших антикоагулянты до госпитализации, 39 075 пациентов исключили из-за отсутствия данных исходной компьютерной томографии, 6004 пациентов исключили по причине отсутствия данных о проведении ААТ на момент госпитализации. Кроме того, исключили 3340 пациентов из-за отсутствия данных о направлении при выписке, из-за перевода в другое лечебное учреждение или отказа от госпитализации. Для проведения анализа данных окончательную выборку исследования разделили на 2 когорты (см. рисунок). В когорту А­ включили всех пациентов, соответствующих вышеописанным критериям (82 576 пациентов из 1574 клиник), ­и данные этих пациентов использовали для анализа исходов, связанных с проведением ААТ. В когорту В включили всех пациентов из когорты А, за исключением тех, у кого ­не было данных о назначении ААТ при выписке (6727 пациентов), или которым не назначили ААТ при выписке из-за наличия противопоказаний или отказа от такой­ терапии со стороны пациента или его родственников (30 738 пациентов). Конкретные причины от отказа/противопоказания для назначения ААТ при выписке описаны в таблице I в дополнительных данных on-line. Данные пациентов из когорты В использовали для изучения тенденции частоты назначения ААТ пациентам с ВМК­ при выписке (45 111 пациентов из 1431 клиники).

Статистический анализ

Мы описали исходные характеристики пациентов, регистрировали сопутствующие заболевания, характеристики клиник и исходы в целом и в зависимости от применения ААТ, используя доли для описания категориальных переменных и средние значения ­со стандартным отклонением (СО) для непрерывных переменных. Различия в этих характеристиках выявляли с помощью стандартизован...

Список литературы

  1. Davì G., Patrono C. Platelet activation and atherothrombosis. N Engl J Med. 2007;357:2482–2494. doi: 10.1056/NEJMra071014.
  2. Karve S., Levine D., Seiber E., Nahata M., Balkrishnan R. Trends ­in ambulatory prescribing of antiplatelet therapy among US ischemic stroke patients: 2000-2007. Adv Pharmacol Sci. 2012;2012:846163. doi:10.1155/2012/846163.
  3. Green A., Pottegård A., Broe A., Diness T.G., Emneus M., Hasvold P., et al. Initiation and persistence with dual antiplatelet therapy after acute myocardial infarction: a Danish nationwide population-based cohort study. BMJ Open. 2016;6:e010880. doi: 10.1136/bmjopen-2015-010880.
  4. Sherwood M.W., Wiviott S.D., Peng S.A., Roe M.T., Delemos J., Peterson E.D., et al. Early clopidogrel versus prasugrel use among contemporary STEMI and NSTEMI patients in the US: insights from the national cardiovascular data registry. J Am Heart Assoc. 2014;3:e000849
  5. He J., Whelton P.K., Vu B., Klag M.J. Aspirin and risk of hemorrhagic stroke: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA. 1998;280:1930–1935.
  6. Ducrocq G., Amarenco P., Labreuche J., Alberts M.J., Mas J.L., Ohman E.M., et al. A history of stroke/transient ischemic attack indicates high risks of cardiovascular event and hemorrhagic stroke in patients with coronary artery disease. Circulation. 2013;127:730–738. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.141572.
  7. Foerch C., Sitzer M., Steinmetz H., Neumann-Haefelin T. Pretreatment with antiplatelet agents is not independently associated with unfavorable outcome in intracerebral hemorrhage. Stroke. 2006;37:2165–2167. doi:10.1161/01.STR.0000231842.32153.74.
  8. Thompson B.B., Béjot Y., Caso V., Castillo J., Christensen H., Flaherty M.L., et al. Prior antiplatelet therapy and outcome following intracerebral hemorrhage: a systematic review. Neurology. 2010;75:1333–1342. doi:10.1212/WNL.0b013e3181f735e5.
  9. Toyoda K., Okada Y., Minematsu K., Kamouchi M., Fujimoto S., Ibayashi S., et al. Antiplatelet therapy contributes to acute deterioration of intracerebral hemorrhage. Neurology. 2005;65:1000–1004. ­doi: 10.1212/01.wnl.0000179178.37713.69.
  10. Toyoda K., Yasaka M., Nagata K., Nagao T., Gotoh J., Sakamoto T., et al. Antithrombotic therapy influences location, enlargement, and mortality from intracerebral hemorrhage. The bleeding with antithrombotic therapy (bat) retrospective study. Cerebrovasc Dis. 2009;27:151–159.
  11. Saloheimo P., Ahonen M., Juvela S., Pyhtinen J., Savolainen E.R., Hillbom M. Regular aspirin-use preceding the onset of primary intracerebral hemorrhage is an independent predictor for death. Stroke. 2006;37:129–133. doi: 10.1161/01.STR.0000196991.03618.31.
  12. Schwamm L.H., Fonarow G.C., Reeves M.J., Pan W., Frankel M.R., Smith E.E., et al. Get With the Guidelines-Stroke is associated with sustained improvement in care for patients hospitalized with acute stroke or transient ischemic attack. Circulation. 2009;119:107–115. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.783688.
  13. Smaha L.A.; American Heart Association. The American Heart Association Get With The Guidelines Program. Am Heart J. 2004;148:S46–S48.
  14. Gorelick P.B., Weisman S.M. Risk of hemorrhagic stroke with aspirin use: an update. Stroke. 2005;36:1801–1807. doi: 10.1161/01.STR.0000174189.81153.85.
  15. Serebruany V.L., Malinin A.I., Eisert R.M., Sane D.C. Risk of bleeding complications with antiplatelet agents: meta-analysis of 338,191 patients enrolled in 50 randomized controlled trials. Am J Hematol. 2004;75:40–47.
  16. Serebruany V.L., Malinin A.I., Ferguson J.J., Vahabi J., Atar D., Hennekens C.H. Bleeding risks of combination vs. single antiplatelet therapy: a meta-analysis of 18 randomized trials comprising 129,314 patients. Fundam Clin Pharmacol. 2008;22:315–321. ­doi: 10.1111/j.1472-8206.2008.00582.x.
  17. Savarese G., Savonitto S., Lund L.H., Paolillo S., Marciano C., Dellegrottaglie S., et al. Efficacy and safety of prolonged dual antiplatelet therapy: a meta-analysis of 15 randomized trials enrolling 85 265 patients. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2016;2:218–228. doi:10.1093/ehjcvp/pvw011.
  18. Lee M., Saver J.L., Hong K.S., Rao N.M., Wu Y.L., Ovbiagele B. Riskbenefit profile of long-term dual- versus single-antiplatelet therapy among patients with ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2013;159:463–470. doi:10.7326/0003-4819-159-7-201310010-00006.
  19. Chen S., Shen Q., Tang Y., He L., Li Y., Li H., et al. Efficacy and safety of adding clopidogrel to aspirin on stroke prevention among high vascular risk patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One. 2014;9:e104402. doi: 10.1371/journal.pone.0104402.
  20. Wang D.N., Hou X.W., Yang B.W., Lin Y., Shi J.P., Wang N. Quantity of cerebral microbleeds, antiplatelet therapy, and intracerebral hemorrhage outcomes: a systematic review and meta-analysis. ­J Stroke Cerebrovasc Dis. 2015;24:2728–2737. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2015.08.003.
  21. Naidech A.M., Bassin S.L., Bernstein R.A., Batjer H.H., Alberts M.J., Lindholm P.F., et al. Reduced platelet activity is more common than reported antiplatelet medication use in patients with intracerebral hemorrhage. Neurocrit Care. 2009;11:307–310. doi: 10.1007/s12028-009-9219-7.
  22. Naidech A.M., Jovanovic B., Liebling S., Garg R.K., Bassin S.L., Bendok B.R., et al. Reduced platelet activity is associated with early clot growth and worse 3-month outcome after intracerebral hemorrhage. Stroke. 2009;40:2398–2401. doi: 10.1161/STROKEAHA.109.550939.
  23. Naidech A.M., Rosenberg N.F., Bernstein R.A., Batjer H.H. Aspirin use or reduced platelet activity predicts craniotomy after intracerebral hemorrhage. Neurocrit Care. 2011;15:442–446. doi: 10.1007/s12028-011-9557-0.
  24. Naidech A.M., Bernstein R.A., Levasseur K., Bassin S.L., Bendok B.R., Batjer H.H., et al. Platelet activity and outcome after intracerebral hemorrhage. Ann Neurol. 2009;65:352–356. doi: 10.1002/ana.21618.
  25. Naidech A.M., Bendok B.R., Garg R.K., Bernstein R.A., Alberts M.J., Bleck T.P., et al. Reduced platelet activity is associated with more intraventricular hemorrhage. Neurosurgery. 2009;65:684–8; discussion 688. doi:10.1227/01.NEU.0000351769.39990.16.
  26. Collet J.P., Montalescot G., Blanchet B., Tanguy M.L., Golmard J.L., Choussat R., et al. Impact of prior use or recent withdrawal of oral antiplatelet agents on acute coronary syndromes. Circulation. 2004;110:2361–2367. doi: 10.1161/01.CIR.0000145171.89690.B4.
  27. Ferrari E., Benhamou M., Cerboni P., Marcel B. Coronary syndromes following aspirin withdrawal: a special risk for late stent thrombosis. J Am Coll Cardiol. 2005;45:456–459. doi: 10.1016/j.jacc.2004.11.041.
  28. Iakovou I., Schmidt T., Bonizzoni E., Ge L., Sangiorgi G.M., Stankovic G., et al. Incidence, predictors, and outcome ­of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents. JAMA. 2005;293:2126–2130. doi:10.1001/jama.293.17.2126.
  29. Flynn R.W., MacDonald T.M., Murray G.D., MacWalter R.S., Doney A.S. Prescribing antiplatelet medicine and subsequent events after intracerebral hemorrhage. Stroke. 2010;41:2606–2611. doi: 10.1161/STROKEAHA.110.589143.
  30. Chong B.H., Chan K.H., Pong V., Lau K.K., Chan Y.H., Zuo M.L., et al. Use of aspirin in Chinese after recovery from primary intracranial haemorrhage. Thromb Haemost. 2012;107:241–247. doi: 10.1160/TH11-06-0439.
  31. Biffi A., Halpin A., Towfighi A., Gilson A., Busl K., Rost N., et al. Aspirin and recurrent intracerebral hemorrhage in cerebral amyloid angiopathy. Neurology. 2010;75:693–698. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181eee40f.
  32. Ottosen T.P., Grijota M., Hansen M.L., Brandes A., Damgaard D., Husted S.E., et al. Use of antithrombotic therapy and long-term clinical outcome among patients surviving intracerebral hemorrhage. Stroke. 2016;47:1837–1843. doi: 10.1161/STROKEAHA.116.012945.
  33. Xian Y., Fonarow G.C., Reeves M.J., Webb L.E., Blevins J., Demyanenko V.S., et al. Data quality in the American Heart Association Get With The Guidelines-Stroke (GWTG-stroke): Results from a National data validation audit. Am Heart J. 2012;163:392–398.

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь