Фарматека №17 (211) / 2010
Таргетная терапия HER2-позитивного рака молочной железы с метастазами в головной мозг: новые перспективы лечения
HER2-позитивный статус больных раком молочной железы (РМЖ) является достоверным предиктивным фактором развития метастазов в головной мозг, которые развиваются у трети больных диссеминированным HER2+ РМЖ. Трастузумаб и лапатиниб (в меньшей степени бевацизумаб) исследуются при лечении метастазов РМЖ в головной мозг. Продолжение терапии трастузумабом после выявления метастазов в головной мозг достоверно увеличивает общую выживаемость, прежде всего за счет эффективного контроля экстракраниальных метастазов. Доказано, что в определенных ситуациях трастузумаб и лапатиниб проникают через гематоэнцефалический барьер. Комбинации лапатиниб + капецитабин, трастузумаб + капецитабин и трастузумаб + лапатиниб перспективны в лечении HER2-позитивного РМЖ с метастазами в головной мозг.
Развитие таргетной терапии (“target“ – мишень) рака молочной железы (РМЖ) стало возможным благодаря прогрессу в области молекулярной биологии, в т. ч. открытию в 1985 г. онкогена рецептора 2-го типа эпидермального фактора роста (HER2), играющего ключевую роль в жизнедеятельности нормальной клетки. Ген HER2 кодирует тирозинкиназу, принадлежащую к семейству белков HER (HER1–HER4). Гиперэкспрессия рецептора и/или ампфликация гена HER2, приводящая к злокачественной трансформации клетки, обнаруживается примерно в 20–25 % случаев РМЖ и ассоциируется с агрессивным течением заболевания, высоким риском метастазирования и низкой выживаемостью [1–4].
Доказано, что положительный HER2-статус больных РМЖ является достоверным прогностическим фактором развития метастазов в головной мозг (МГМ). Международная исследовательская группа по раку молочной железы (International Breast Cancer Study Group) провела ретроспективный мета-анализ, включивший 9524 больных ранним (операбельным) РМЖ, никогда не получавших трастузумаб и включенных в 10 клинических исследований, проведенных с 1978 по 1999 г. Было показано, что метастазы в ГМ развивались в 2 раза чаще у больных с гиперэкспрессией HER2 (6,8 % у больных с HER2-позитивным и 3,5 % – с HER2-негативным РМЖ; р < 0,01, а в качестве первого очага прогрессирования – у 2,7 и 1,0 % больных соответственно) [5]. По данным проспективного эпидемиологического исследования, “registHER” cреди 1009 первичных больных HER2-позитивным метастатическим РМЖ (HER2+-мРМЖ) с медианой наблюдения 25 месяцев МГМ были обнаружены у 33,2 % женщин, в т. ч. в 6,9 % случаев при первичной диагностике и в 26,3 % – при прогрессировании заболевания (интервал времени от постановки диагноза до МГМ в среднем составил 12,8 месяца). При этом МГМ чаще наблюдались у женщин пременапаузального возраста с отрицательным рецептор-эстрогеновым статусом и при наличии ≥ 2 локализаций метастазов изначально [6].
Отмечено, что НER2 может потенцировать инвазию и метастазирование РМЖ в ГМ через увеличение экспрессии хемокинового трансмембранного рецептора (CXCR), определяющего движение опухолевых клеток к тому или иному органу (необходимое условие для инвазии и метастазирования). Экспрессия CXCR4 в 3,4 раза выше в клетках HER2 + РМЖ, чем в HER2 - РМЖ, что объясняет более высокую вероятность метастазирования НER2-позитивного РМЖ. Для опухолей, при которых наблюдается экспрессия рецептора CXCR4, характерно метастазирование в легкие, печень и головной мозг. Опухолевые клетки, экспрессирующие рецептор CXCR, селективно “привлекаются” в эти органы, в больших количествах продуцирующие стромальный клеточный фактор – 1α (SDF-1α). Исследования in vitro показали, что SDF-1α может вызывать повышение проницаемости сосудов, приводящее к пенетрации клетками РМЖ эндотелиальных клеток сосудов ГМ человека. Нормальный гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) позволяет проникать только низкомолекулярным веществам размером менее 20 нм и критической массой 200 kDа, но если МГМ сформировался, это означает, что ГЭБ открыт и перестает выполнять барьерную функцию [7–9]. МГМ носят гематогенный характер, продуцируя более высокие уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) с последующим формированием многочисленных сосудов по сравнению с первичной опухолью РМЖ и метастатическими очагами других локализаций. Выявлена четкая корреляция между гиперэкспрессией VEGR и HER2+, активацией mTOR и усилением ангиогенеза и метастазирования, особенно в ГМ [10]. Полученные данные указывают на биологическую предрасположенность HER2-позитивного РМЖ к метастазированию в ГМ.
В настоящее время в клинических испытаниях изучается несколько новых таргетных препаратов, применяющихся при лечении HER2+ РМЖ (табл. 1), но только трастузумаб и лапатиниб, в меньшей степени бевацизумаб исследуются при метастазах РМЖ в ГМ.
Трастузумаб (рекомбинантное моноклональное гуманизированное анти-HER2-антитело) и лапатиниб (мелкая молекула; табл. 2), обладают различными механизмами действия, периодами полужизни, обусловливающими разные пути поступления препаратов в организм.
Трастузумаб – первый таргетный препарат, зарегистрированный для лечения больных местно-распространенным и метастатическим HER2+ РМЖ, достоверно увеличивает общую выживаемость данной категории пациенток, но в среднем у трети больных HER2+-мРМЖ, получавших трастузумаб, развиваю...
>
