Фарматека №18 (95) / 2004
Темодал – новые обнадеживающие перспективы для лечения опухолей головного мозга
Рассматриваются перспективы нового препарата из класса алкилирующих агентов - темозоламида (Темодала) при различных первичных и метастатических опухолях головного мозга. Результаты крупных клинических исследований указывают на возможность эффективного применения Темодала в сочетании с лучевой терапии, что позволяет считать этот метод новым стандартом адъювантного лечения злокачественных глиом. Обсуждаются перспективы комбинированного применения Темодала с доксорубицином и иринотеканом (Кампто). Приводятся обнадеживающие результаты применения Темодала в отделении химиотерапии РОНЦ РАМН у больных с метастазами рака легких, рака молочной железы и меланомы в головной мозг. Отмечается хорошая переносимость препарата больными.
Диагностика опухолей головного мозга (ОГМ) затруднена в связи с начальной бессимптомной стадией болезни. В связи с этим, а также из-за невозможности адекватного оперативного вмешательства, связанного с локализацией опухолей, как правило, необходимо использовать дополнительные методы лечения. Вместе с тем заболеваемость ОГМ растет и составит в ближайшее время 127 тыс. новых случаев в год. В последние десятилетия драматически увеличивается число вновь диагностируемых первичных ОГМ, особенно у пожилых больных [1, 2]. Сложно сказать, связано ли это непосредственно с заболеваемостью или с улучшением диагностики.
Большинство ОГМ являются глиомами астроцитарного, олигодендроцитарного, эпендимального и смешанного происхождения. Ранее проведенные крупные многоцентровые рандомизированные исследования по сравнению адъювантной лучевой терапии, химиотерапии и химио-лучевой терапии показали, что химиотерапия (одна или в сочетании с лучевой терапией) не влияет на выживаемость больных ОГМ [3, 4]. Поэтому в последние 20 лет адъювантная лучевая терапия в дозе 60 грей за 30 фракций оставалась стандартом для подобных больных.
В течение этого периода была разработана шкала прогностических факторов и выделены группы больных, которым, по мнению некоторых авторов, необходима адъювантная химиотерапия – например, при анапластических астроцитомах или анапластических олигодендроглиомах как наиболее чувствительных опухолях. Тем не менее общий подход оставался прежним: лучевая терапия в качестве адъювантного лечения, химиотерапия – в случаях рецидива болезни.
Длительное время химиотерапия не имела заметного успеха и была ограничена в основном препаратами из класса нитрозопроизводных средств. Комбинация прокарбазина, кармустина и винкристина (PCV), имея невысокую эффективность в случае рецидивов, нередко вызывала гематологическую токсичность (56 % циклов) и кожные реакции (20 % циклов) [5]. Недавно появился новый препарат из класса алкилирующих агентов – темозоломид (Темодал; Шеринг Плау), который системно изучается наряду с другими новыми (в т. ч. таргетными) агентами, такими как эрлотиниб (Тарцева), иматиниб, гефитиниб (Иресса), при ОГМ.
Темодал – алкилирующий препарат, производное имидазотетразина, активным метаболитом которого является монометил-триазено-имидазол-карбоксамид (MTIC). Темодал назначают перорально в виде 5-дневного режима по 150 мг/м2/сут больным, ранее получавшим химиотерапию, и по 200 мг/м2/сут – нелеченым пациентам. Существует более продолженный режим, чаще используемый при химио-лучевой терапии.
Дозолимитирующей токсичностью Темодала является гематологическая. Препарат удобен как для монотерапии, так и в комбинациях с другими лекарствами и/или лучевой терапией, а также и для амбулаторного лечения; он продемонстрировал хорошую переносимость и безопасность во время I и II фаз клинического изучения. Препарат быстро абсорбируется после перорального приема и претерпевает спонтанный гидролиз с образованием MTIC. Механизмом действия является реакция алкилирования в О6 позиции гуанина и дополнительное алкилирование в позиции N7. В ОГМ Темодал накапливается интенсивнее, чем в контралатеральной нормальной ткани головного мозга [6].
Европейская организация исследований и лечения рака (EORTC) в соответствии с Программой развития новых лекарств (NDDP – New Drug Development Program) провела серию исследований с целью улучшения лечения ОГМ (табл. 1).
II фаза клинического многоцентрового исследования Темодала (темозоламида) была проведена на 162 больных с первым рецидивом злокачественной астроцитомы. У 111 пациентов определялись анапластические астроцитомы или анапластические смешанные олигоастроцитомы. Больные, ранее не получавшие химиотерапию, получали Темодал по 200 мг/м2/сут. (5 дней). У ранее леченных больных дозу снижали до 150 мг/м2/сут (5 дней), затем она могла быть повышена в случае отсутствия токсичности при предыдущем курсе. Курсы повторяли каждые 28 дней. Лечение продолжалось до развития непереносимой токсичности или до прогрессирования, максимально в течение 2 лет. Выживаемость без прогрессирования к 6 месяцам составила 46 %, к 12 – 24 %. Медиана выживаемости без прогрессирования была 5,4 месяца, медиана общей выживаемости – 13,6 месяца; 6- и 12-месячная выживаемость составила 75 и 56 % соответственно. Объективный эффект был достигнут у 35 % больных, с полным регрессом – у 8 %; дополнительно у 26 % пациентов наблюдалась стабилизация процесса с медианой времени без прогрессирования 4,4 месяца. Гематологическая токсичность не превышала 10 %, побочные явления были легкими, лечение сопровождалось улучшением качества жизни больных ...
!-->
