Терапевтические подходы к лечению холестатических заболеваний печени

22.07.2019
105

Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

В статье представлены классификация, этиология и механизмы развития холестаза. Рассмотрен алгоритм дифференциальной диагностики холестатических заболеваний, представляющий собой рациональную последовательность действий врача в зависимости от результатов лабораторных и инструментальных методов обследования больных с холестазом. Предложена тактика ведения пациентов, заключающаяся в базисном терапевтическом лечении и терапии основных симптомов/синдромов, встречающихся при холестазе.

Холестатические заболевания печени возникают вследствие нарушения выработки и выведения желчи гепатобилиарной системой. В результате этого происходит уменьшение канальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и/или органических анионов (билирубина, желчных кислот), накопление желчи в гепатоцитах и желчевыводящих путях, задержка компонентов желчи в крови (желчных кислот, липидов, билирубина). Повреждение клеток печени (гепатоцитов) или клеток желчных протоков (холангиоцитов) приводит к широкому диапазону клинических проявлений – от отдельных нарушений биохимических показателей функции печени до острой печеночной недостаточности или злокачественных образований в гепатобилиарной системе (например, холангиокарциномы).

Длительно сохраняющийся холестаз (в течение нескольких месяцев–лет) может привести к развитию цирроза печени [1]. Врожденные, иммунологические, структурные (обструктивные/сосудистые) и токсические факторы также способствуют развитию холестатических заболеваний. К наиболее распространенным и изученным холестатическим заболеваниям печени обычно относятся первичный билиарный холангит (ПБХ) и первичный склерозирующий холангит (ПСХ).

Под ПБХ (прежнее наименование – первичный билиарный цирроз) понимают хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся прогрессирующим негнойным деструктивным воспалением мелких внутрипеченочных желчных протоков, их дальнейшим разрушением и исчезновением с последующим формированием фиброза и его конечной стадии – цирроза печени (рис. 1) [2].

ПСХ – это хроническое заболевание печени, при котором воспаление и фиброз приводят к многоочаговым стриктурам желчевыводящих путей (рис. 2) [3].

Холестаз наблюдается во всех возрастных группах. Однако в младенческом и подростковом возрасте он встречается чаще. Кроме того, нет очевидной разницы в распространенности холестатической желтухи у мужчин и женщин [5]. Женщины имеют более высокий риск атрезии желчных протоков, лекарственного холестаза и внутрипеченочного холестаза беременных.

По многочисленным опубликованным данным, в мире одна из каждой 1000 женщин старше 40 лет страдает ПБХ [6]. Продолжающиеся эпидемиологические исследования помогают лучше уяснить распространенность ПБХ в мире в целом и европейских странах. Заболеваемость им составляет приблизительно 1–2 случая в год на 100 000 населения. По разным данным, заболеваемость колеблется в пределах 0,3–5,8, распространенность — 1,9–40,2 случаев на 100 000 [7, 8, 9].

ЭТИОЛОГИЯ И МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ХОЛЕСТАЗА

Этиология и механизмы развития холестаза многофакторны. Холестаз принято разделять на внепеченочный и внутрипеченочный [1].

Внепеченочный холестаз развивается чаще всего при механической обструкции магистральных внепеченочных или главных внутрипеченочных протоков. Наиболее частой его причиной выступают камни общего желчного протока [1].

Внутрипеченочный холестаз характеризуется уменьшением тока желчи и ее поступления в двенадцатиперстную кишку при отсутствии механического повреждения и обструкции внепеченочных желчных протоков. Он может быть связан с нарушением механизмов образования и транспорта желчи на уровне гепатоцитов в результате гепатоцеллюлярной патологии, а также может являться следствием повреждения внутрипеченочных протоков или их сочетанием [10, 11]. По механизму расстройства образования желчи холестаз делят на гепатоцеллюлярный и холангиоцеллюлярный.

Гепатоцеллюлярный холестаз может быть обусловлен вирусными, алкогольными, лекарственными, токсическими поражениями печени, застойной сердечной недостаточностью, метаболическими нарушениями (доброкачественный возвратный внутрипеченочный холестаз, холестаз беременных, муковисцидоз, альфа-1-антитрипсиновая недостаточность).

В патогенезе гепатоцеллюлярного холестаза важную роль играет нарушение функций базолатеральной и каналикулярной мембран. В основе этого явления могут лежать нарушения гепатобилиарного транспорта, такие как мутации генов белков-транспортеров и приобретенные дисфункции транспортных систем, обусловливающие нарушение каналикулярной или холангиоцеллюлярной секреции. Гепатоцеллюлярная аккумуляция токсических холефильных соединений вызывает множественные нарушения экспрессии гепатоцеллюлярных переносчиков. Кроме того, недостаток специфических компонентов желчи, вызываемый дисфункцией белков-переносчиков, раскрывает токсический потенциал других компонентов желчи [12].

Холангиоцеллюлярный холестаз имеет место при ПБХ, ПСХ и вторичном склерозирующем холангите, билиарной атрезии, болезни Кароли и др. При большинстве из перечисленных заболеваний наблюдается нарушение биохимических процессов в гепатоците, таких как трансметилирование и транссульфурирование (пересульфидирование). В результате угнетения реакций трансметилирования в гепатоцеллюлярных мембранах снижается содержание фосфолипидов, падает активность Na+/К...

Список литературы

  1. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. М.: Гэотар-Медицина, 1999. С. 859.
  2. Carey E.J., Levy C. Primary biliary cholangitis: a new era. 2018: 22(3): 429–624.
  3. Thorpe M.E., Scheuer P.J., Sherlock S. Primary sclerosing cholangitis, the biliary tree, and ulcerative colitis. Gut. 1967; 8: 435–48.
  4. Karlsen T.H., Folseraas T., Thorburn D., Vesterhus M. Primary sclerosing cholangitis – a comprehensive review. Journal of Hepatology. 2017; 67(6): 1298–23.
  5. Fargo M.V., Grogan S.P., Saguil A. Evaluation of jaundice in adults. Am Fam Physician. 2017; 95(3): 164–68.
  6. Jepsen P., Gronbaek L., Vilstrup H. Worldwide incidence of autoimmune liver disease. Dig Dis. 2015; 33: 2–12.
  7. Boonstra K., Kunst A.E., Stadhouders P.H., Tuynman H.A., Poen A.C., van Nieuwkerk K.M. et al. Rising incidence and prevalence of primary biliary cirrhosis: a large population-based study. Liver Int. 2014; 34: e31–e38.
  8. Griffiths L., Dyson J.K., Jones D.E. The new epidemiology of primary biliary cirrhosis. Semin Liver Dis. 2014; 34: 318–28.
  9. Dahlqvist G., Gaouar F., Carrat F., Meurisse S., Chazouilleres O., Poupon R. et al. Large-scale characterization study of patients with antimitochondrial antibodies but nonestablished primary biliary cholangitis. Hepatology. 2017; 65: 152–63.
  10. Zollner G., Trauner M. Mechanisms of cholestasis. Clinics in Liver Disease. 2008; 12: 1–26.
  11. Afdhal N.H. Diseases of the gallbladder and bile ducts. In: Goldman L., Ausiello D. eds. Cecil Medicine. 23rd ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2007:chap. 159.
  12. Широкова Е.Н. Холестаз: вопросы патогенеза, диагностики и лечения. Consilium medicum. 2007; 7: 18–23.
  13. Hirschfield G.M., Heathcote E.J., Gershwin M.E. Pathogenesis of Cholestatic Liver Disease and Therapeutic Approaches. Gastroenterology. 2010; 139(5): 1481–96.
  14. European Association for the Study of the L. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol. 2009; 51: 237–67.
  15. Диагностика и тактика ведения первичного билиарного холангита: клинические рекомендации EASL European Association for the Study of the Liver (EASL). Journal of Hepatology. 2017; 67: 145–72.
  16. Chalasani N.P., Hayashi P.H., Bonkovsky H.L., Navarro V.J., Lee W.M., Fontana R.J. et al. ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury. Am J Gastroenterol 2014; 109: 950–66.
  17. Lammers W.J., van Buuren H.R., Hirschfield G.M., Janssen H.L., Invernizzi P., Mason A.L. et al. Levels of alkaline phosphatase and bilirubin are surrogate end points of outcomes of patients with primary biliary cirrhosis: an international follow-up study. Gastroenterology. 2014; 147: 1338–49.
  18. Mayo M.J., Parkes J., Adams-Huet B., Combes B., Mills A.S., Markin R.S. et al. Prediction of clinical outcomes in primary biliary cirrhosis by serum enhanced liver fibrosis assay. Hepatology. 2008; 48: 1549–57.
  19. de Franchis R. Expanding consensus in portal hypertension: Report of the Baveno VI Consensus Workshop: Stratifying risk and individualizing care for portal hypertension. J Hepatol. 2015; 63: 743–52.
  20. Орешко Л.С., Махов В.М., Балахонов А.А. Влияние терапии препаратом урсодезоксихолевой кислоты Гринтерол® на клинико-биохимические параметры больных с гепатобилиарной патологией. Результаты наблюдательного исследования в 2016–2017 гг. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018; 154(6): 150–159.
  21. Махов В.М., Угрюмова Л.Н., Балахонов А.А., Мамиева З.А. Урсодезоксихолевая кислота: взгляд терапевта. Медицинский совет. 2017; 5: 112–116.
  22. Corpechot C., Chazouilleres O., Poupon R. Early primary biliary cirrhosis: biochemical response to treatment and prediction of long-term outcome. J Hepatol. 2011; 55: 1361–67.
  23. Mukherjee J., Choudhury H., Karmakar S. Comparative pharmacokinetic and relative bioavailability study of ursodeoxycholic acid tablets in healthy indian volunteers. Int. J. Pharm. Sci. Rev. Res. 2013; 22(2): 69–72.

Об авторах / Для корреспонденции

Татьяна Евгеньевна Полунина, д.м.н., профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России. Адрес: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Тел.: 8 (495) 609-67-00. E-mail: poluntan@mail.ru

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь