Терапия акне: применение системного изотретиноина

22.07.2019
6

14 марта 2019 г. в Москве в рамках XII Международного форума дерматовенерологов и косметологов IFDC-2019 состоялся симпозиум, осветивший современный подход к терапии акне, включая практические рекомендации по ведению больных и применению системного изотретиноина.

Международный консенсус по акне

Симпозиум открыл доклад д.м.н., профессора Андрея Николаевича Львова, который проанализировал различные представления о классификации акне. Профессор представил классификацию акне G. Plevig и A.M. Kligman (1993, 2000).

По ней выделяют:

  • акне новорожденных;
  • акне младенцев;
  • юношеские акне;
  • акне взрослых;
  • контактное акне;
  • акне вследствие воздействия физических факторов.

По тяжести течения различают:

  • I степень: нет признаков воспаления, присутствуют открытые и закрытые комедоны, несколько папул (Acne comedonica);
  • II степень, характеризующуюся наличием папулезной сыпи, нескольких пустул (Acne papulopustulosa);
  • III степень, когда есть ярко выраженные воспалительные изменения, большие папулы, пустулы, несколько кист (Acne papulopustulosa nodosa);
  • IV степень, отличающуюся кистозно-индуративными изменениями (Acne conglobata).

Согласно исследованиям, именно воспаление лежит в основе появления элементов акне. По мнению докладчика, стадийная классификация дает понимание клиницисту, когда для лечения акне можно применять только лишь наружную терапию, а когда – изотретиноин.

Профессор обратил внимание коллег на международный консенсус по акне 2018 г., опубликованный в журнале Journal of American Academy of Dermatology. В документе была пересмотрена градация степени тяжести акне. «Выделили две так называемые подлегкие степени: чистая и почти чистая кожа. Тяжелую степень эксперты решили разделить на собственно тяжелую (много воспалительных и невоспалительных элементов, но не более двух узлов) и очень тяжелую степень (с узлами и кистами) – такие пациенты являются кандидатами на системную терапию ретиноидами», – подчеркнул эксперт.

Согласно приведенным в документе рекомендациям, пероральный изотретиноин является первой линией терапии для очень тяжелой (узловатое и конглобатное акне), среднетяжелой и тяжелой степеней акне: «Препарат эффективен при лечении акне, воздействует на очаговые поражения, включая узелки и кисты. Он помогает в достижении длительной ремиссии; обычно назначается в дозировке 0,5–1,0 мг/кг, курс лечения составляет 4–6 месяцев (общая кумулятивная доза – 120–150 мг/кг). Для ускорения наступления эффекта в начале терапии возможно назначение системных кортикостероидов».

Говоря о безопасности препарата, профессор Львов подчеркнул, что стандартный (20-недельный) курс изотретиноином акне средней и тяжелой степеней, как правило, хорошо переносится и безопасен. В международном консенсусе указано: терапию пероральным изотретиноином необходимо продолжать до полного излечения акне, однако нужно провести дополнительные исследования для определения общей кумулятивной дозы. Парадоксальное обострение акне можно минимизировать посредством терапии пероральным изотретиноином в низких дозах 0,5 мг/кг/сут; раннее и эффективное начало лечения акне минимизирует риск образования рубцов постакне.

В заключение докладчик подчеркнул, что применение системного изотретиноина позволяет значительно снижать риски рецидива акне. Андрей Николаевич продемонстрировал четкую корреляцию между числом рецидивов и суточной дозой препарата. При назначении системного изотретиноина в дозе 1 мг/кг/сут у 90% пациентов наблюдается стойкая ремиссия, подчеркнул эксперт.

Терапия и прогноз

Врач-дерматолог, д.м.н., профессор Ирина Олеговна Смирнова остановилась на патогенетических механизмах действия системного изотретиноина. Она подчеркнула, что основной мишенью для него служат себоциты. При применении препарата происходят апоптоз себоцитов, в том числе стволовых клеток сальных желез, подавление генов пролиферации, подавление генов метаболизма липидов и снижение их синтеза.

Ирина Олеговна отметила: помимо себоцитов, препарат активно воздействует и на другие клетки, также являющиеся мишенью, – происходит изменение экспрессии генов, которые регулируют иммунный ответ, инициируемый не только кератиноцитами, но и другими иммунными клетками. Докладчик добавила: «Что касается воспаления, которое имеет значение на этапе развития акне и постакне, доказанными на сегодняшний день эффектами изотретиноина являются подавление активности матриксных металлопротеиназ и нормализация синтеза коллагена и эластина, повышение их образования».

Профессор Смирнова подчеркнула: практически у 85% пациентов клинические эффекты изотретиноина развиваются достаточно быстро – примерно в течение 4 месяцев: «По данным целого ряда исследований, эффективность изотретиноина составляет не менее 70%. Показана стойкая ремиссия после однократного курса лечения».

Рассмотрев различные подходы к определению дозы изотретиноина, Ирина Олеговна подчеркнула, что стандартные кумулятивные дозы при хороших суточных обеспечивают выраженную клиническую эффективность препарата и снижают риск рецидивов. Предполагается, что стандартные кумулятивные дозы изотретиноина (120–150 мг/кг) вызывают апоптоз клеток, являющихся предшественниками себоцитов, таким образом обеспечивают продолжительную супрессию продукции кожного сала после окончания терапии. Низкие суточные (0,1 мг/кг) и кумулятивные дозы, по ее словам, недостаточны для апоптоза стволовых клеток, их применение сопровождается более быстрым восстановлением секреции сальных желез, которое лежит в основе формирования рецидива.

Рассматривая факторы, влияющие на рецидив акне, профессор Смирнова выделила макрокомедоны как одну из особенностей течения заболевания, предрасполагающую к рецидивам, обострению с формированием фульминантных акне на фоне начала терапии. Поэтому докладчик озвучила свою рекомендацию: перед началом лечения изотретиноином проводить экстракцию комедонов.

Докладчик обратила внимание на особую группу пациентов, у которых есть довольно тяжелые высыпания на туловище, но практически отсутствуют воспалительные элементы на лице. По этому поводу она отметила: «Изотретиноин дает выраженный эффект именно на лице, а высыпания на коже туловища по своему регрессу всегда несколько запаздывают. Поэтому нужно правильно формировать ожидания пациента во избежание низкой приверженности терапии».

Еще одним фактором, предрасполагающим к рецидивам заболевания после лечения изотретиноином, по словам докладчика, служит отсутствие коррекции эндокринопатий, с которыми ассоциировано акне.

Рассматривая проблему постакне, Ирина Олеговна подчеркнула, что рубцы возникают после акне разной степени тяжести, в том числе легкой (комедональной). По ее словам, несмотря на широкое использование при постакне ряда специальных подходов (лазерные методики, инъекционные методы и т.д.), одним из самых важных аспектов остается своевременное (раннее) начало лечения акне. Докладчик отметила: в последних клинических рекомендациях Американской академии дерматологии показана четкая зависимость между тяжестью формирования постакне, в частности рубцов, от длительности отсрочки соответствующей терапии.

Ирина Олеговна пояснила: «Эффекты изотретиноина на соединительную ткань дермы и воспаление в ней (подавление активности матриксных металлопротеиназ, повышение продукции эластина, повышение продукции коллагена I и III) лежат в основе ремодулирующего действия на рубцовую ткань. Косметологи широко используют подобный подход к коррекции возрастных изменений кожи».

Подведя итоги, профессор Смирнова подчеркнула: применение системного изотретиноина (Сотрет) – это патогенетически обоснованное лечение тяжелых форм акне. На сегодняшний день препарат используется в том числе для лечения акне средней степени тяжести при выраженном психологическом дистрессе, тенденции к рубцеванию и отсутствии эффекта от других видов терапии.

Клинико-фармакологические аспекты и стандарты качества

Клинический фармаколог, д.м.н., профессор Александр Сергеевич Духанин рассмотрел механизмы действия системного изотретиноина. Докладчик представил своеобразную «дорожную карту» препарата: «Говорить о выраженном терапевтическом эффекте можно только в случае, если активное вещество препарата проходит каждый из этапов: фармацевтический (высвобождается из таблетки или из капсулы), фармакокинетический (находит свою “мишень” действия), фармакодинамический (плотно связывается с “мишенью”). Тогда мы можем рассчитывать на терапевтический эффект. Знание “дорожной карты” – ключ к эффективности и безопасности препарата».

Описывая фармацевтический этап солюбилизации (переход из капсулы в мицеллы), профессор Духанин подчеркнул: поскольку молекула изотретиноиона жирорастворимая, его абсорбция будет затруднена при приеме на голодный желудок, прием с пищей – необходимое условие достижения высокой абсорбции и эффективности.

Характеризуя фармакокинетический этап, профессор отметил: изотретиноин относится к природным ретиноидам, в организме присутствует ретиноевая кислота. Физиологический механизм транспортного связывания ретиноидов внутри клетки в плазме крови уже существует.

На фармакодинамическом этапе сам организм берет на себя функцию регулирования превращения изотретиноина в третиноин с помощью определенных ферментов. Профессор Духанин обратил внимание на обширный, «мозаичный» характер действия системного изотретиноина, на широкий спектр его терапевтических эффектов: противовоспалительный, комедонолитический, кератолитический, противосеборейный, дерматопротективный.

Говоря о готовой лекарственной форме, Александр Сергеевич подчеркнул: «Препараты отличаются составом, условиями производства. Не каждый препарат можно воспроизвести, не каждый дженерик является качественно воспроизведенным препаратом». По словам докладчика, на качество конкретного лекарственного средства указывает соответствие одной из фармакопей.

Профессор Духанин выделил три уровня качества. Первый уровень – контроль качества по стандартам предприятий (фармакопейные статьи предприятий для отечественных ЛС, нормативные документы – для зарубежных). Второй уровень – соответствие фармакопейной статье (государственный стандарт качества). Самый высший уровень качества фармацевтической субстанции, по словам докладчика, – соответствие одной из международных фармакопей: европейской (Ph. Eur.), фармакопеи США (USP), британской (BP, издается с 1864 г.), японской (JP).

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь