Терапия боли различного генеза: новые возможности диклофенака

30.08.2019
9

Кафедра нервных болезней лечебного факультета ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет)

Согласно классическому определению, «боль – это неприятное ощущение и эмоциональное переживание, возникающее в связи с настоящей или потенциальной угрозой повреждения тканей или изображаемой терминами такого повреждения». То есть боль не всегда возникает в ответ на повреждение, иногда она появляется в его отсутствие или продолжается, когда повреждение уже устранено. Такая боль является не защитным, а повреждающим фактором. Эта составляющая обычно присутствует в структуре хронических болей.
Кроме подразделения боли по временному фактору на острую и хроническую, существует патофизиологическая классификация болей, в соответствии с которой выделяют ноцицептивную, нейропатическую и дисфункциональную боль. Большинство болевых синдромов имеет смешанный характер, но определение наличия того или иного компонента в структуре боли необходимо для правильного подбора терапии.
Принципы терапии боли основаны на оценке интенсивности, определении типа и механизма развития боли, после чего подбираются адекватные фармакологические и нефармакологические методы лечения. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются наиболее часто применяемой группой анальгетических средств.
Выбор НПВП должен осуществляться индивидуально для каждого пациента с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, длительности применения и соотношения «риск–польза». Диклофенак широко используется для лечения хронических воспалительных и дегенеративных заболеваний скелетно-мышечной системы последние 30 лет, но, несмотря на это, не все его свойства хорошо изучены. Препарат обладает несколькими механизмами действия, которые делают его эффективным в лечении не только острых ноцицептивных болей, но и хронической центральной боли.

Изначально боль – явление физиологическое, чья функция – предупредить об опасности, вредных воздействиях окружающей среды или патологических процессах, происходящих в организме. Первично возникающая боль обычно бывает острой, резкой, интенсивной, проходит при устранении раздражителя и восстановлении поврежденной ткани или органа. Такая боль выполняет сигнальную функцию и обеспечивает активацию систем организма, направленных на устранение повреждающего фактора. Определение боли, данное Международной ассоциацией по изучению боли (Merskey, Bogduk, 1994), гласит: «Боль – это неприятное ощущение и эмоциональное переживание, возникающее в связи с настоящей или потенциальной угрозой повреждения тканей или изображаемой терминами такого повреждения». Таким образом, боль не всегда возникает в ответ на повреждение; иногда она появляется в его отсутствие или продолжается, когда повреждение уже устранено. Такая боль служит не защитным, а повреждающим фактором. Это так называемая патологическая боль, которая формируется как следствие нарушения функционирования нервной системы и психических нарушений. Эта составляющая обычно присутствует в структуре хронических болей.

Хроническая боль – это боль, продолжающаяся сверх нормального периода заживления (более 3 мес) и не поддающаяся обычному медикаментозному лечению, эффективному при острой боли. Единого временного критерия «хронической боли» нет: по данным Международной ассоциации по изучению боли, она длится не менее 3 мес, в соответствии с критериями DSM-IV – более 6 мес. Хроническая боль часто становится самостоятельной болезнью, выступая единственным симптомом, для которого характерно отсутствие прямой связи с органической патологией. Определить причину такой боли чаще всего не удается.

Распространенность хронических болей чрезвычайно высока и, по некоторым данным, достигает четверти всего населения Земли. По большей части это пожилые люди, имеющие несколько заболеваний, которые провоцируют развитие болевого синдрома комплексной этиологии. Лидирующее место в структуре болей занимают боли, связанные с заболеваниями опорно-двигательного аппарата (артриты, артрозы, мышечно-тонические синдромы и др.).

Кроме подразделения боли по временному фактору (острая и хроническая), существует классификация болей, учитывающая их патофизиологические особенности, в соответствии с которыми формируются разные терапевтические подходы. На сегодняшний день наиболее распространено выделение трех типов боли [1]:

• ноцицептивная (соматогенная, соматическая) боль. Возникает при активации болевых рецепторов различными раздражителями (например, при травме, воспалении, ишемии, отеке). Главные механизмы ее развития – воспаление и мышечный спазм. При повреждении поверхностных тканей, боль, как правило, острая, хорошо локализованная; патология внутренних органов дает глубокие, схваткообразные боли без четкой локализации. Ноцицептивная боль служит защитной реакцией и проходит после исчезновения повреждения, однако при хроническом воспалении, например, при ревматоидных болях, адаптивное значение боли утрачивается. Этот тип боли терапевтически чувствителен к морфину и другим наркотическим анальгетикам;

• нейропатическая (нейрогенная) боль. Является следствием первичного повреждения нервной системы на любом уровне (выделяют периферическую и центральную невропатическую боль). Она не связана с повреждением ноцицепторов, не служит сигналом о повреждении и не имеет защитной функции. Основные механизмы, лежащие в основе данного типа боли:

  • периферическая сенситизация (избыточная активность натриевых каналов);
  • центральная сенситизация (гипервозбудимость центральных сенсорных нейронов);
  • дизингибиция (недостаточность нисходящих антиноцицептивных влияний).

Примеры такой боли – тригеминальная боль, корешковый синдром, боль при диабетической невропатии, постгерпетическая невралгия, постинсультная центральная боль. Общие их характеристики – персистирующий характер, большая длительность, неэффективность анальгетиков, многообразие сенсорных проявлений (гиперестезия, гипералгезия, аллодиния, выпадение разных видов чувствительности), сочетание с вегетативными расстройствами (снижение кровотока, гипер- и гипогидроз в болевой области) и двигательными нарушениями [2];

• дисфункциональная боль. Обусловлена изменением функционального состояния отделов ЦНС, участвующих в контроле боли (синдром центрального усиления боли). Основными механизмами ее развития считаются дизингибиция и центральная сенситизация. Главное отличие дисфункциональной боли от болей двух первых типов – невозможность выявить причину либо органическое заболевание, объясняющее ее появление. Основными предпосылками, влияющими на ее развитие, выступают эмоциональные, социальные и психологические факторы, которые приводят к дисфункции нисходящих норадренергических и серотонинергических систем; в результате этого обычные неболевые стимулы начинают восприниматься как болевые. Примерами такой боли сл...

Список литературы

  1. Данилов А.Б., Данилов Ал.Б. Управление болью. М.: «АММ ПРЕСС», 2012. 568 с.
  2. Данилов А.Б. Нейропатическая боль. Избранные лекции по неврологии. Под ред. Голубева В.Л. 2006; 203–223.
  3. Tegeder I., Pfeilschifter J., Geisslinger G. Cyclooxygenase-independent actions of cyclooxygenase inhibitors. FASEB J. 2001; 15: 2057–72.
  4. Yener G., Uner M., Gonullu U. et al. Design of meloxicam and lornoxicam transdermal patches: preparation, physical characterization, ex vivo and in vivo studies. Chem. Pharm. Bull. 2010; 58(11): 1466–73.
  5. Алексеев В.В., Баринов А.Н., Кукушкин М.Л. и соавт. Боль. Руководство для врачей и студентов. Под ред. Н.Н. Яхно. М.: Мед Пресс, 2009. 302 с.
  6. Parsaee S., Sarbolouki M.N., Parnianpour M. In-vitro release of diclofenac diethylammonium from lipid–based formulations. Int J Pharm. 2002; 241(1): 185–90.
  7. Radermacher J., Jentsch D., Scholl M.A., Lustinetz T., Frolich J.C. Diclofenac concentrations in synovial fluid and plasma after cutaneous application in inflammatory and degenerative joint disease. Br J Clin Pharmacol. 1991; 31(5): 537–41.
  8. Baraf H.S., Gold M.S., Clark M.B., Altman R.D. Safety and efficacy of topical diclofenac sodium 1% gel in knee osteoarthritis: a randomized controlled trial. Phys Sportsmed. 2010; 38(2): 19–28. doi: 10.3810/psm.2010.06.1779
  9. Barthel H.R., Haselwood D., Longley S., Gold M.S., Altman R.D. Randomized controlled trial of diclofenac sodium gel in knee osteoarthritis.Semin Arthritis Rheum. 2009; 39(3): 203–12. doi: 10.1016/j.semarthrit.2009.09.002.
  10. Gan T.J. Diclofenac: an update on its mechanism of action and safety profile. Curr Med Res Opin. 2010; 26: 1715–31.
  11. da Costa B.R., Reichenbach S., Keller N., Nartey L., Wandel S., Jüni P., Trelle S. Effectiveness of non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of pain in knee and hip osteoarthritis: a network meta-analysis. Lancet. 2016; 387(10033): 2093–2105.
  12. Tegeder I., Lotsch J., Krebs S. et al. Comparison of inhibitory effects of meloxicam and diclofenac on human thromboxane biosynthesis after single doses and at steady state. Clin Pharmacol Ther. 1999; 65: 533–44.
  13. Ku E.C., Lee W., Kothari H.V. et al. Effect of diclofenac sodium on the arachidonic acid cascade. Am J Med. 1986; 80: 18–23.
  14. Giagoudakis G., Markantonis S.L. Relationships between the concentrations of prostaglandins and the nonsteroidal antiinflammatory drugs indomethacin, diclofenac, and ibuprofen. Pharmacotherapy. 2005; 25: 18–25.
  15. Warner T.D., Giuliano F., Vojnovic I. et al. Nonsteroid drug selectivities for cyclooxygenase- 1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis. Proc Natl Acad Sci USA. 1999; 96: 7563–68.
  16. Nevalainen T.J., Gronroos J.M., Kortesuo P.T. Pancreatic and synovial type phospholipases A2 in serum samples from patients with severe acute pancreatitis. Gut.1993; 34: 1133–36.
  17. Makela A., Kuusi T., Schroder T. Inhibition of serum phospholipase-A2 in acute pancreatitis by pharmacological agents in vitro. Scand J Clin Lab Invest. 1997; 57: 401–07.
  18. Triggiani M., Granata F., Frattini A. et al. Activation of human inflammatory cells by secreted phospholipases A2. Biochim Biophys Acta. 2006; 1761: 1289–1300.
  19. Singh N., Jabeen T., Sharma S. et al. Specific binding of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) to phospholipase A2: structure of the complex formed between phospholipase A2 and diclofenac at 2.7A resolution. Acta Crystallogr D.2006; 62: 410–16.
  20. Lish C.B., Sun Y.P., Serhan C.N. Identification of dual cyclooxygenase-eicosanoid oxidoreductase inhibitors: NSAIDs that inhibit PG-LX reductase/LTB(4) dehydrogenase. Biochem Biophys Res Commun. 2001; 288: 868–74.
  21. Atzeni F., Masala I.F., Sarzi-Puttini P. A Review of Chronic Musculoskeletal Pain: Central and Peripheral Effects of Diclofenac. Pain Ther. 2018; 7(2): 163–77.
  22. Tonussi C.R., Ferreira S.H. Mechanism of diclofenac analgesia: direct blockade of inflammatory sensitization. Eur J Pharmacol. 1994; 251: 173–79.
  23. Fagni L., Bockaert J. Effects of nitric oxide on glutamate-gated channels and other ionic channels. J Chem Neuroanatomy. 1996; 10: 231–40.
  24. Armstead W.M. Role of ATP-sensitive Kþ channels in cGMP-mediated pial artery vasodilation. Am J Physiol. 1996; 270: H423–H426.
  25. Soares A.C., Duarte I.D. Dibutyryl-cyclic GMP induces peripheral antinociception via activation of ATP-sensitive K(þ) channels in the rat PGE2-induced hyperalgesic paw. Br J Pharmacol. 2001; 134: 127–31.
  26. Alves D.P., Tatsuo M.A., Leite R. et al. Diclofenac-induced peripheral antinociception is associated with ATP-sensitive Kþ channels activation. Life Sci. 2004; 74: 2577–91.
  27. Kaplan A.A., Yurt K.K., Deniz Ö.G., Altun G. Peripheral nerve and diclofenac sodium: Molecular and clinical approaches. J Chem Neuroanat. 2018; 87: 2–11.
  28. Burian M., Tegeder I., Seegel M., Geisslinger G. Peripheral and central antihyperalgesic effects of diclofenac in a model of human inflammatory pain. Clin Pharmacol Ther. 2003; 74: 113–20.
  29. Okuyama S., Aihara H. The mode of action of analgesic drugs in adjuvant arthritic rats as an experimental model of chronic inflammatory pain: possible central analgesic action of acidic nonsteroidal antiinflammatory drugs. Jpn J Pharmacol. 1984; 35: 95–103.
  30. Bjorkman R.L., Hedner T., Hallman K.M. et al. Localization of the central antinociceptive effects of diclofenac in the rat. Brain Res. 1992; 590: 66–73.
  31. Sacerdote P., Monza G., Mantegazza P. et al. Diclofenac and pirprofen modify pituitary and hypothalamic beta-endorphin concentrations. Pharmacol Res Commun.1985; 17: 679–84.
  32. Martini A., Bondiolotti G.P., Sacerdote P. et al. Diclofenac increases beta-endorphin plasma concentrations. J Int Med Res. 1984; 12: 92–95.
  33. Bjorkman R., Hallman K.M., Hedner J. et al. Nonsteroidal antiinflammatory drug modulation of behavioral responses to intrathecal N-methyl-d-aspartate, but not to substance P and amino-methyl-isoxazole-propionic acid in the rat. J Clin Pharmacol.1996; 36: 20S–26S.
  34. Dong X-D. The analgesic action of topical diclofenac may be mediated through peripheral NMDA receptor antagonism. Pain. 2009; 147: 36–45.
  35. Phillips K., Clauw D.J. Central pain mechanism in the rheumatic diseases. Arth Rheum. 2013; 65: 291–302.
  36. Adamson D.J., Frew D., Tatoud R., Wolf C.R., Palmer C.N. Diclofenac antagonizes peroxisome proliferator-activated receptor-gamma signaling. Mol Pharmacol. 2002; 61: 7–12.
  37. Schaible H.G., von Banchet G.S., Boettger M.K. et al. The role of proinflammatory cytokines in the generation and maintenance of joint pain. Ann N Y Acad Sci. 2010; 1193: 60–69.
  38. Raychaudhuri S.P., Raychaudhuri S.K., Atkuri K.R., Herzenberg L.A., Herzenberg L.A. Nerve growth factor: a key local regulator in the pathogenesis of inflammatory arthritis.Arthritis Rheum. 2011; 63: 3243–52.
  39. Atzeni F., Masala I.F., Salaffi F., Di Franco M., Casale R., Sarzi-Puttini P. Pain in systemic inflammatory rheumatic diseases. Best Pract Res Clin Rheumatol.2015; 29(1): 42–52.
  40. Gehrmann J., Matsumoto Y., Kreutzeberg G.W. Microglia: intrinsic immunoeffector cell of the brain. Brain Res Rev. 1995; 20: 269–87.
  41. Yamazaki R., Kusunoki N., Matsuzaki T. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs induce apoptosis in association with activation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma in rheumatoid synovial cells. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 302: 18–25.
  42. Na H.K., Surh Y.J. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma) ligands as bifunctional regulators of cell proliferation. Biochem Pharmacol. 2003; 66: 1381–91.
  43. Sandri A. Spinal anti-inflammatory action of diclofenac. Minerva Med. 2016; 107: 167–72.
  44. Ayoub S.S., Botting R.M., Joshi A.N. et al. Activation of macrophage peroxisome proliferator-activated receptor-gamma by diclofenac results in the induction of cyclooxygenase-2 protein and the synthesis of anti-inflammatory cytokines. Mol Cell Biochem. 2009; 327: 101–10.
  45. O’Connor T.M., O’Connell J., O’Brien D.I. et al. The role of substance P in inflammatory disease. J Cell Phys. 2004; 201: 167–80.
  46. Tsuboi I., Tanaka H., Nakao M. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs differentially regulate cytokine production in human lymphocytes: up-regulation of TNF, IFN-gamma and IL-2, in contrast to down-regulation of IL-6 production. Cytokine.1995; 7: 372–79.
  47. Henrotin Y., de Leval X., Mathy-Hartet M. et al. In vitro effects of aceclofenac and its metabolites on the production by chondrocytes of inflammatory mediators. Inflamm Res. 2001; 50: 391–99.
  48. Mahdy A.M., Galley H.F., Abdel-Wahed M.A. et al. Differential modulation of interleukin-6 and interleukin-10 by diclofenac in patients undergoing major surgery. Br J Anaesth. 2002; 88: 797–802.
  49. Sacerdote P., Carrabba M., Galante A. et al. Plasma and synovial fluid interleukin-1, interleukin-6 and substance P concentrations in rheumatoid arthritis patients: effect of the nonsteroidal anti-inflammatory drugs indomethacin, diclofenac and naproxen. Inflamm Res. 1995; 44: 486–490.
  50. Gonzalez E., de la Cruz C., de Nicolas R. et al. Long-term effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the production of cytokines and other inflammatory mediators by blood cells of patients with osteoarthritis. Agents Actions. 1994; 41: 171–78.
  51. Voilley N., de Weille J., Mamet J. et al. Nonsteroid anti-inflammatory drugs inhibit both the activity and the inflammation-induced expression of acid sensing ion channels in nociceptors. J Neurosci. 2001; 21: 8026–33.
  52. Dorofeeva N.A., Barygin O.I., Staruschenko A. et al. Mechanisms of non-steroid anti-inflammatory drugs action on ASICs expressed in hippocampal interneurons. J Neurochem. 2008; 106: 429–41.
  53. Jones N.G., Slater R., Cadiou H. et al. Acid-induced pain and its modulation in humans. J Neurosci. 2004; 24: 10974–79.
  54. Pantziarka P., Sukhatme V., Bouche G., Meheus L., Sukhatme V.P. Repurposing Drugs in Oncology (ReDO)-diclofenac as an anti-cancer agent. Ecancermedicalscience. 2016; 10: 610.

Об авторах / Для корреспонденции

Анна Александровна Пилипович, к.м.н., доцент кафедры нервных болезней Института профессионального образования ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет). Адрес: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. Тел.: 8 (495) 609-14-00. E-mail: aapilipovich@mail.ru
Алексей Борисович Данилов, д.м.н., профессор, зав. кафедрой нервных болезней лечебного факультета ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет). Адрес: 119991, Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4. Тел.: 8 (495) 609-14-00. E-mail: nervkafedra@gmail.com

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь