Токсикологические свойства нового противотуберкулезного препарата из группы диарилхинолинов

Актуальность (обоснование). Известны неблагоприятные эффекты противотуберкулезных препаратов (ПТП), которые могут лимитировать эффективность лечения: нефротоксичность аминогликозидов, кардиотоксичность фторхинолонов, желудочно¬кишечная токсичность этионамида или парааминосалициловой кислоты, токсичность циклосерина в отношении центральной нервной системы. Между тем рост числа случаев туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя (МЛУ-ТБ) служит основанием для поиска новых ПТП, безопасных при длительном применении в условиях терапии МЛУ-ТБ. Цель исследования: изучить субхроническую токсичность нового отечественного противотуберкулезного препарата из группы диарилхинолинов - тиозонида.
Методы. Исследовали субхроническую токсичность двух форм препарата тиозонид (П1 и П2 - разные пары стереоизомеров) в эксперименте на собаках в течение 3 месяцев. Животные получали дозы от эквивалента терапевтической дозы для человека (ТДЧ) до превышающей ее в 10раз.
Результаты. Препарат в изученных дозах не вызывал достоверных изменений внешнего вида, поведенческих реакций и потреблении пищи и воды. Не было отмечено изменений в клеточном составе периферической крови, показателях системы гемостаза. Отмечалось преходящее повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке животных, получавших дозу, в 10 раз превышающую эквивалент ТДЧ, снижение уровня белков сыворотки в тех же группах. Гистологические изменения были незначительными и носили обратимый характер.
Заключение. Таким образом, новый противотуберкулезный препарат, тиозонид, не обладает токсическими свойствами, ограничивающими его длительный прием, что позволяет говорить о перспективе применения этого средства для продолжительной терапии туберкулеза.

Введение

Лечение туберкулеза — длительный процесс, сопровождающийся кумуляцией побочных эффектов лекарственного вещества, которые формируют нежелательные побочные реакции со стороны важнейших систем жизнеобеспечения, часто ограничивая лечение заболевания [1—3]. В ходе терапии любой формы туберкулеза регистрируются нежелательные явления: нарушение поведенческих реакций, изменения в ЭКГ и нарушения функционирования печени. Небольшие побочные эффекты встречаются часто, они управляемы и не лимитируют лечение туберкулеза. Однако некоторые неблагоприятные воздействия могут быть опасными для жизни, например нефротоксичность аминогликозидов, кардиотоксичность фторхинолонов, желудочно-кишечная токсичность этионамида или парааминосалициловой кислоты, токсичность циклосерина в отношении центральной нервной системы [4]. В связи с этим представляется актуальным оценка токсикологических свойств двух форм нового противотуберкулезного препарата из группы диарилхинолинов. Это лекарственное средство с рабочим названием «тиозонид» по химической структуре представляет собой {1R,2S+1S,2R}-1-(6-бром-2-хлорхинолил-3-ил)-4-(диметиламино)-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ол. Тиозонид обладает противотуберкулезной активностью, сравнимой в монотерапии на модели генерализованного туберкулеза у мышей с таковой у препарата 2-го ряда рифампицином. Продолжительность жизни животных при этом было выше 120 суток (максимальное время наблюдений), в контроле животные погибали в среднем на 25-й день. Показано также, что имеет место синергизм с противотуберкулезными препаратами 1-го ряда изониазидом, рифампицином и этамбутолом, приводящий к практически полному выздоровлению подопытных животных [5, 6].

Цель исследования: изучить субхроническую токсичность нового отечественного противотуберкулезного препарата из группы диарилхинолинов — тиозонида.

Методы

Субхроническую токсичность тиозонида изучали в течение 3 месяцев на беспородных собаках обоего пола массой от 13 до 18 кг на базе Института медико-биологических исследований и технологий (АНО ИМБИИТ). Животные в течение 3 месяцев получали препарат в дозе, эквивалентной ТДЧ (ТД, 100 мг в сутки, 1 капсула тиозонида), и в дозе, в 10 раз превышающей эквивалент терапевтической дозы для человека (ТДЧ) (ТДХ10, 1000 мг в сутки, 10 капсул тиозонида). Исследуемое вещество вводили внутрижел...

Савченко А.Ю., Раменская Г.В., Кукес В.Г.