Транскраниальная лазерная терапия в лечении острого инсульта. Результаты III фазы испытания Neurothera Effectiveness and Safety Trial 3, клинической конечной точки применения устройства

Предпосылки и цель исследования. На основании результатов испытаний II фазы, мы посчитали, что транскраниальная лазерная терапия может оказывать нейропротекторное действие у пациентов с острым ишемическим инсультом. Методы. Была изучена эффективность транскраниальной лазерной терапии в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом испытании, в которое должны были быть включены 1000 пациентов с острым ишемическим инсультом и проведено лечение без системного тромболизиса в течение ≤24 часов после начала инсульта. Главным показателем эффективности был функциональный исход через 90 дней, согласно оценке по модифицированной шкале Рэнкина, с иерархическим байесовским анализом, включающим соответствующие предыдущие данные. Промежуточные анализы были запланированы после включения 300 и 600 пациентов. Результаты. Проведение исследования было остановлено по рекомендации Комитета по мониторингу данных, поскольку по результатам анализа целесообразности проведения исследования с использованием данных 566 включенных пациентов не выявлено различий в первичной конечной точке (транскраниальная лазерная терапия 140/282 [49,6%] против псевдовмешательства140/284 [49,3%] в отношении развития благоприятного функционального исхода (оценка по модифицированной шкале Рэнкина 0–2 балла). Результаты не изменились после включения данных 630 рандомизированных пациентов (скорректированное отношение шансов 1,024; 95% доверительный интервал от 0,705 до 1,488). Выводы. После того, как стали доступны результаты промежуточного анализа целесообразности проведения исследования, финансовая поддержка исследования со стороны столичных фирм была прервана, и компания PhotoThera прекратила свое существование. Корректное завершение проведения испытания вызвало затруднения, но благодаря целенаправленным усилиям бывших сотрудников PhotoThera, CROParexel и членов комитета управления и комитета по безопасности это удалось сделать. Мы пришли к выводу, что транскраниальная лазерная терапия не оказывает заметного нейропротекторного эффекта у пациентов с острым ишемическим инсультом при применении в течение 24 часов после появления симптомов инсульта.

Для повышения эффективности терапии перспективным направлением может быть внедрение методов лечения со скромным клиническим эффектом, но применимых к большинству случаев острого ишемического инсульта. Эти методы могут выступать в качестве дополнения к существующим методам, таким как внутривенное введение альтеплазы или тромбэктомия, которые даже в экспертных центрах проводят <25% пациентов, в то время как в популяции в целом частота лизиса может варьироваться от <2 до ≤12% [1–4]. Святой Грааль нейропротекции был найден в ряде фармакологических подходов, однако устойчивого успеха добиться не удалось [5, 6]. Среди нефармакологических подходов выдвинута гипотеза о том, что ближняя инфракрасная лазерная энергия при транскраниальном облучении модулирует биохимические изменения в нервных клетках и оказывает нейропротективное действие. Предполагаемый механизм действия транскраниальной лазерной терапии (ТКЛТ) основан на принципах фотосинтеза: ближнее инфракрасного излучение, предположительно, соответствует спектру поглощения длины волны медных анионов в цитохром С-оксидазе, которая участвует в цепи переноса электронов внутренней митохондриальной мембраны. Доставка энергии митохондриям при гипоксии, предположительно, приводит к спасению ишемизированных клеток или предотвращает апоптоз, не обязательно с изменением объема инфаркта даже при проведении процедуры спустя несколько часов после начала ишемии [7–11].

Этой серии фундаментальных научных исследований предшествовали 2 рандомизированных клинических испытания фазы IIa и IIb Neurothera Effectiveness And Safety Trials (NEST-1 и NEST-2) с участием 780 пациентов (120 в NEST-1 и 660 в NEST-2) [12, 13]. В них были представлены обнадеживающие данные о безопасности метода для пациентов, но в более крупном исследовании были получены нейтральные результаты по конечным точкам эффективности. Тем не менее обобщенные данные были интерпретированы как демонстрирующие положительные тенденции, которые оправдывают проведение окончательной проверки [14]. Во втором из этих испытаний при проведении последовательного анализа выявили подгруппу, в которой гипотетически проведение вмешательства будет наиболее эффективно, что привело к формированию целевой популяции для настоящего клинического испытания [13]. Мы провели рандомизированное испытание для изучения эффективности ТКЛТ в отношении улучшения функционального исхода у пациентов (согласно оценке по модифицированной шкале Рэнкина [мШР] 0–2 балла) через 90 дней после инсульта.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

NEST-3 было двойным слепым рандомизированным плацебо-контролируемым многоцентровым исследованием в параллельных группах с запланированным участием ≤1000 пациентов из ≈150 экспериментальных центров. Использовали следующие критерии включения пациентов: возраст от 40 до 80 лет, клинический диагноз острого ишемического инсульта, отсутствие признаков геморрагического инфаркта с петехиальными кровоизлияниями по краям зоны поражения, исходная оценка по шкале тяжести инсульта Национальных институтов здравоохранения (NIHSS) от 7 до 17 баллов, преморбидная функциональная независимость, и противопоказания для проведения системного тромболизиса или тромбэктомии. Подробные данные протокола были опубликованы ранее [15].

Рандомизация и лечение

Пациентов рандомизировали в группы ТКЛТ или псевдолечения в соотношении 1:1. После получения согласия использовали интерактивную голосовую систему рандомизации, с динамической рандомизацией в центрах для обеспечения сбалансированного распределения в группы лечения. В дополнение к оказанию стандартной медицинской помощи на протяжении всего испытания пациентам проводили ТКЛТ или псевдовмешательство. Во-первых, сбривали волосы на голове, зоны для проведения вмешательства определяли с помощью надетого на голову пациента шлема. ТКЛТ проводили с использованием портативного зонда на 20 заранее определенных участках в течение 2 минут в каждой выбранной зоне, которые не зависели от локализации инсульта. В лазерной системе NeuroThera используется энергия с длиной волны 808 нм в ближней инфракрасной области, она не оказывает ионизирующего воздействия и невидима невооруженным глазом. Псевдовмешательство было аналогично активной ТКЛТ за исключением воздействия лазерной энергии. Во избежание непреднамеренного повреждения сетчатки лучом лазера, проводили обучение пациентов, процедуру выполняли в безопасных для лазерного облучения условиях.

Проведение исследования

Исследование было проведено в соответствии со стандартами Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств/Международной конференции по гармонизации качественной клинической практики, а также местными нормативными требованиями. Руководящий комитет разработал и контролировал проведение исследования. Протокол исследования был одобрен всеми соответствующими наблюдательными советами и комитетом по этике. Независимый комитет по мониторингу данных (DMC) проводил регулярное изучение безопасности на основе неослепленных данных и предустановленных промежуточных анализов. Управление данными и статистический анализ в испытании вела научно-исследовательская организация по безвозмездному договору (Parexel, Waltham, Массачусетс). После преждевременного окончания испытания все доступные данные были предоставлены Parexel в DMC и проанализированы независимыми специалистами по статистике в университете Глазго по просьбе DMC и Руководящего комитета. Эти комитеты несут ответственность за анализ и интерпретацию результатов.

Клиническое обследование

Пациентов обследовали опытные эксперты, которые прошли обучение и сертификацию для оценки по шкалам NIHSS и мШР [16, 17]. NIHSS является шкалой оценки неврологического статуса с диапазоном оценки от 0 (норма) до 42 баллов: оценка от 7 до 17 баллов отражает наличие легкого или умеренного неврологического нарушения. мШР представляет собой порядковый показатель инвалидности от 0 (нет симптомов) до 6 (смерть) баллов. До проведения лечения регистрировали следующие исходные данные: возраст, пол, демографические характеристики, время с момента появления симптомов инсульта до начала лечения, оценка по мШР до инсульта, показатели жизненно важных функций и полный медицинский анамнез. Повторное обследование проводили через 5, 30, 60 и 90 дней, при этом оценка по мШР через 90 дней была первичной конечной точкой.

Оценка безопасности

Показатели жизненно важных функций, оценки по неврологическим шкалам, данные о применении лекарственных препаратов, неблагоприятные события и серьезные нежелательные явления регистрировали с момента зачисления в исследование до 90-го дня. Неразрешившиеся серьезные побочные эффекты отслеживали в течение ≤30 дней. Нейровизуализационное обследование проводили только при зачислении в исследование.

Статистические методы<...

25%>

В. Хакке, П.Д. Шеллингер, Г.В. Алберс, Н.М. Борнштейн, Б.Л. Далоф, Р. Фултон, С.Е. Каснер, А. Шваб, С.П. Ричиери, С.Г. Дилли, Дж. Зивин, К.Р. Лис