Триггеры ишемического инсульта. Систематический обзор

01.01.2011
1046

Предпосылки и цель исследования. В некоторых исследованиях высказывали предположение, что воздействие триггеров может ускорить развитие ишемического инсульта (ИИ). Мы провели систематический обзор потенциальных триггеров ИИ. Методы. Два независимых эксперта проводили поиск публикаций за период с января 1980 г. по июнь 2010 г. в базах данных MEDLINE и EMBASE. В соответствующих случаях отношения шансов (ОШ) объединяли. Результаты. В общей сложности в 26 исследованиях выявили 12 потенциальных триггеров ИИ. В двадцати двух исследованиях использовали дизайн “случай-контроль”, а продолжительность периода вероятного развития ИИ варьировалась от 2 часов до 3 месяцев. Большинство исследований было посвящено изучению влияния алкоголя (n=10) и инфекционных заболеваний (n=12). Выявили наличие значимой связи между развитием ИИ и употреблением алкоголя в количестве от 40 до 60 г в течение 24 часов до развития ИИ (ОШ=2,66, 95% доверительный интервал [ДИ] от 1,54 до 4,61) или более 150 г в течение предшествующей недели (ОШ=2,47; 95% ДИ от 1,52 до 4,02), а также между ИИ и наличием инфекционного заболевания с клиническими проявлениями в течение предшествующей недели (ОШ=2,91; 95% ДИ от 1,41 до 6,00) или в течение предшествующего месяца (ОШ=2,41, 95% ДИ от 1,78 до 3,27). Другие провоцирующие факторы были исследованы гораздо меньше. Существовала значимая связь между развитием ИИ и гневом, перееданием, отрицательными или положительными эмоциями, резким изменением положения тела при неожиданном событии, днем рождения, психологическим дистрессом, однако связи с употреблением наркотиков или тяжелыми физическими нагрузками не выявили. С точки зрения вопросов методологии, пациенты редко были ослеплены в отношении цели исследования, а проводящие опрос исследователи редко были ослеплены в отношении состояния пациентов. Выводы. Исследование триггеров ИИ было главным образом сосредоточено на изучении влияния алкоголя и инфекционных заболеваний. Необходимо проведение дополнительных исследований таких факторов, как физическая нагрузка или острый стресс. В будущих исследованиях следует использовать более подходящий дизайн и изучать различные периоды возможного развития ИИ.

Роль традиционных факторов риска развития ишемического инсульта (ИИ) в настоящее время хорошо изучена [1]. Недавно было продемонстрировано, что 10 факторов риска ассоциированы с 90% риска развития инсульта [2]. Однако точно предсказать время развития инсульта невозможно даже у лиц группы высокого риска. Наблюдаемая частота развития ИИ в различные часы в течение суток и пик развития инсульта в утренние часы четко свидетельствуют о том, что болезнь развивается не случайно [3, 4]. Кроме того, была выдвинута гипотеза, что сосудистые события могут быть спровоцированы факторами, т. н. триггерами, повышающими риск развития ИИ в течение относительно короткого периода времени, которые могут непосредственно привести к его развитию [3, 5, 6]. Некоторые триггеры могут оказывать одномоментное, острое и кратковременное транзиторное воздействие на патофизиологические процессы, тогда как влияние других триггеров может быть более разнообразным и обширным, вероятно, усиливающим риск по нескольким направлениям и в течение более длительного периода времени. Таким образом, период времени, связанный с повышенным риском, называется периодом опасности и начинается практически сразу после воздействия триггера, его продолжительность может варьироваться в зависимости от типа триггерного фактора [6].

В некоторых исследованиях уже продемонстрировали триггерный эффект тяжелых физических нагрузок [7], гнева [7], эмоционального и психического перенапряжения [8], сексуальной активности [9] или острой инфекции [10, 11] на развитие инфаркта миокарда (ИМ) [12]. Было высказано предположение, что эти факторы качественно изменяют стабильную или бессимптомную фазу коронарного атеросклероза и инициируют каскад событий, кульминацией которых является разрыв бляшки и тромбоз, приводящие к развитию острого ИМ [6]. С другой стороны, потенциальная роль триггеров в развитии ИИ изучена менее хорошо [13]. Кроме того, хотя в развитии ИМ и ИИ участвуют общие патофизиологические механизмы, неизвестно, одинаковые ли триггеры участвуют в развитии ИМ и ИИ. Учитывая различия в механизмах развития ИИ, вполне возможно, что триггеры ИМ и ИИ отличаются [13].

Мы провели систематический обзор исследований возможных триггеров ИИ, оценили размер эффекта за счет объединения отдельных данных, когда это было возможно, и оценили методологическое качество включенных в обзор исследований.

МЕТОДЫ

Рукопись была подготовлена в соответствии с рекомендациями MOOSE (Meta-analysis Of Observational Studies in Epidemiology – Мета-анализ эпидемиологических обсервационных исследований) [14].

КРИТЕРИИ ОТБОРА И СТРАТЕГИЯ ПОИСКА

Критериями включения исследований в мета-анализ были: (1) когортный характер исследования, дизайн по типу “случай-контроль”, исследование серии случаев с внутренним контролем или перекрестное исследование отдельных случаев, (2) наличие данных об относительных рисках, (3) в качестве триггеров рассматривали факторы или виды деятельности, воздействию которых пациенты подвергались за период до 3 месяцев до развития ИИ (период опасности). Не включали в мета-анализ исследования, в которые отбирали пациентов только с внутримозговым или субарахноидальным кровоизлияниями.

Электронный поиск публикаций проводили в базах данных MEDLINE (за период с 1980 по 30 июня 2010 г.) и EMBASE (с 1980 по 30 июня 2010 г.) с использованием терминов медицинских предметных указателей и ключевого слова “триггер”. Слова-термины для проведения поиска взяли из двух обзорных статей, посвященных изучению триггеров ИМ и ИИ [12, 13]. Мы также проводили ручной поиск в списках литературы всех включенных статей, в любых соответствующих обзорных статьях, наших личных архивах, оглавлениях 3 журналов, в которых при электронном поиске определили наиболее подходящие статьи (Stroke, Neurology и Cerebrovascular Diseases), и сборниках рефератов последних конференций (European Stroke Conference с 2007 по 2009 г., World Stroke Conference за 2008 г. и International Stroke Conference с 2007 по 2009 г.). Мы рассматривали статьи на любом языке. Первый рецензент был ответственным за весь процесс отбора. В случайной выборке (20%) всех статей, выявлены в базах данных PubMed (MEDLINE) и EMBASE, второй рецензент оценивал воспроизводимость процесса отбора.

ИЗВЛЕЧЕНИЕ ДАННЫХ

Используя стандартизированную форму, два рецензента самостоятельно извлекали данные из выбранных статей. Все разногласия урегулировали в ходе дискуссии при достижении консенсуса. Качество включенных исследований оценивали по 10 пунктам из перечня контрольных вопросов STROBE для обсервационных исследований, который мы адаптировали к нашему систематическому обзору (см. дополнительную таблицу на http://stroke.ahajournals.org) [15]. Каждое исследование один рецензент оценивал по каждому пункту оценки качества как “да” или “нет” согласно определению. Вместо расчета общей оценки каждого исследования мы рассмотрели все пункты по отдельности и рассчитали общую оценку по каждому пункту (в соответствии с долей ответов “да”).

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

Вероятность воздействия, по крайней мере, одного триггера рассчитали в каждом отдельном исследовании. Отношение шансов (ОШ) по данным отдельных исследований объединили с помощью мета-анализа фиксированных эффектов, в соответствии с методом Мантела-Хензела [16] или, при необходимости, с помощью мета-анализа случайных эффектов по DerSimonian-Laird [17]. При проведении всех анализов несоответствие результатов между отдельными исследованиями оценивали с помощью Кокрейновского Q-критерия и статистики I2 с соответствующими 95% ДИ, причем последняя отражала процент изменчивости, связанной с гетерогенностью между исследованиями, а не с ошибкой выборки [18, 19]. В соответствии с Кокрейновским руководством, гетерогенность классифицировали как умеренную (I2≥30%), значительную (I2≥50%) и существенную (I2≥75%) [20].

РЕЗУЛЬТАТЫ

В результате поиска литературы выделили 26 исследований, соответствовавших критериям включения (см. дополнительный рис. на http://stroke.ahajournals.org), в которых упоминали 12 потенциальных триггеров: употребление алкоголя (n=10 исследований) [21–30], инфекционное заболевание с клиническими проявлениями (n=12) [10, 11, 29, 31–39], вызывающие стресс жизненные ситуации (n=1) [34], психологический стресс (n=1) [40], день рождения (n=1) [41], положительные или отрицательные эмоции (n=1) [42], гнев (n=1) [42], резкое изменение положения тела при неожиданном событии (n=1) [42], тяжелые физические нагрузки (n=1) [42], переедание (n=1) [42], эпизодическое употребление наркотиков (n=2) [43, 44]. Межэкспертная достоверность процесса отбора была отличной (κ=1,00). Всего 22 исследования имели дизайн “случай-контроль”, 2 исследования имели перекрестный дизайн, было одно исследование серии случаев с внутренним контролем и одно когортное исследование (таблица 1). Одно из исследований дизайна “случай-контроль” также проанализировали как перекрестное исследование случаев [37]. Длительность периода опасности (возможного развития ИИ) варьировалась от 2 часов до 3 месяцев, 23 исследования провели в условиях стационара (таблица 1).

Таблица 1. Характеристики исследований, включенных в систематический обзор

Примечание. С – в условиях стационара, П – в общей популяции. * – 22 400 участников подверглись действию триггера; ** – 14 603 участников подверглись действию триггера; *** – исключили пациентов с кардиоэмболическим вариантом ишемического инсульта.

ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ АЛКОГОЛЕМ

В десяти исследованиях дизайна “случай-контроль” привели данные о связи между злоупотреблением алкоголем и риском развития ИИ [21–30]. Стандартная доза алкоголя, согласно расчетам, составила 12 г этанола, за исключением 1 исследования, где стандартная доза соответствовала 0,6 унций (т. е. 17 г) этанола [23]. Пороговыми значениями для обозначения острого злоупотребления алкоголем считали от 40 до 120 г в течение 24 часов, предшествующих развитию ИИ, и от 150 до 400 г в течение недели, предшествующей развитию ИИ (таблица 1). В три исследования зачислили несколько пациентов в возрасте старше 60 лет [21–23], в одном исследовании приняли участие только женщины [27], в одном исследовании была небольшая доля пациентов с внутримозговым или субарахноидальным кровоизлиянием [22], а в другом – исключили пациентов с неатеросклеротическим инсультом [23]. Результаты пяти исследований не удалось обобщить в связи с различными пороговыми значениями или различной продолжительностью периодов опасности, или в связи с отсутствием данных о приблизительном числе изучаемых событий (таблица 2) [21, 22, 26, 28, 29]. Из этих 5 исследований в 3 обнаружили наличие положительной связи между острым злоупотреблением алкоголем и развитием ИИ [22, 28, 29], в одном исследовании выявили незначительную ассоциацию тяжелой алкогольной интоксикации (≥427 г) в течение предшествующей развитию ИИ недели [26] и в 1 исследовании не обнаружили какой-либо связи [21]. После объединения всех имеющихся данных мы обнаружили, что злоупотребление алкоголем в дозе от 40 до 60 г в течение предшествующих ИИ 24 часов (ОШ=2,66, 95% ДИ от 1,54 до 4,61; рис. 1) [23–25, 30] и в дозе >150 г в течение предшествующей ИИ недели (ОШ=2,47; 95% ДИ от 1,52 до 4,02, рис. 2) [24, 25, 27] было достоверно связано с повышенным риском развития ИИ. Кроме того, злоупотребление алкоголем в дозе от 100 до 120 г в течение предшествующих 24 часов (ОШ=5,94, 95% ДИ от 2,42 до 14,56) [22, 24] и в дозе >300 г в течение предшествующей ИИ недели (ОШ=3,78; 95% ДИ от 2,39 до 6,00) [24, 25] было связано с риском развития ИИ. Только в одном исследовании рассматривали эту связь в зависимости от подтипов ИИ и обнаружили наличие значимой ассоциации с развитием кардиоэмболического инсульта [25]. О видах употребляемых напитков данных не было.

Таблица 2. Статистика исходов отдельных или необобщенных исследований

Примечание.* – 22 400 участников подверглись действию триггера; ** — 14 603 участников подверглись действию триггера.

Рисунок 1. Риск развития ИИ и злоупотребление алкоголем (>40 г) в течение 24 часов до ИИ (мета-анализ случайных эффектов).

Примечание. * — злоупотребление алкоголем >60 г.

Рисунок 2. Риск развития ИИ и злоупотребление алкоголем (>150 г) в течение 7 дней до ИИ (мета-анализ случайных эффектов).

Примечание. * — злоупотребление алкоголем >168 г.

ИНФЕКЦИОННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ С КЛИНИЧЕСКИМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ

Мы выявили 11 исследований дизайна “случай-контроль” и одно исследование серии случаев с внутренним контролем (таблица 1) [10, 11, 29, 31, 39]. A. Paganini-Hill и соавт. провели исследование “случай-контроль” и перекрестное исследование случаев, используя один набор данных [37]. Критериями наличия инфекционного заболевания в исследованиях были только лихорадка [31, 35, 36], только один типичный симптом [36], лихорадка с одним типичным симптомом [31–33, 36–39], два типичных симптома с или без лихорадки [31–33, 37, 39], один типичный симптом с лабораторным подтверждением или результатом визуализации [31–33, 37, 39] или типичные симптомы, требующие лечения (например, антибактериальной терапии), консультации терапевта или проведения хирургического вмешательства [37, 39]. В исследованиях, проведенных с участием пациентов терапевтического профиля, диагностика инфекций органов дыхания и мочевыводящих путей была основана на системе кодирования [10, 11]. M.C. Zurru и соавт. исключили пациентов с кардиоэмболическим инсультом [39], J. Syrjanen и соавт. включили в исследование только пациентов моложе 50 лет [29], а D. Nagaraja и соавт. Включили в исследование только пациентов моложе 40 лет [35]. Пациентов с эндокардитом или инфекционным поражением центральной нервной системы из этих исследований исключили. В трех исследованиях также изучали воспалительные явления, которые определили как неинфекционные состояния, связанные с местной или системной активацией иммунной системы [34, 36, 37]. Комбинированный анализ показал наличие значимой связи между развитием ИИ и инфекционным заболеванием в течение предшествующей ИИ недели (ОШ=2,91; 95% ДИ от 1,41 до 6,00; рис. 3) [10, 29, 31–34, 36, 37] и предшествующего ИИ месяца (ОШ=2,41, 95% ДИ от 1,78 до 3,27; рис. 4) [10, 29, 32–34, 36]. Только в одном исследовании не выявили какой-либо связи между развитием ИИ и инфекционным заболеванием [37]. Однако при проведении перекрестного исследования случаев с тем же набором данных, авторы обнаружили наличие незначительной связи между инфекционным поражением дыхательных путей и риском развития ИИ.

Рисунок 3. Риск развития ИИ и любые инфекции в течение 7 дней до ИИ (мета-анализ случайных эффектов).

Примечание. ** — инфекции только дыхательных путей. * — инфекционные и воспалительные заболевания.

Рисунок 4. Риск развития ИИ и любые инфекции, в течение 30 дней до ИИ (мета-анализ случайных эффектов).

Примечание. ** — инфекционные и воспалительные явления. * — инфекции только дыхательных и мочевыводящих путей.

При изучении подтипов инфекционных поражений выявили, что риск развития ИИ был значительно выше в течение первой недели после инфекционного поражения дыхательных путей (ОШ=2,4; 95% ДИ от 1,2 до 4,8; 5 исследований [10, 32–34, 37]) и незначительно выше в течение первой недели после инфекционного заболевания мочевыводящих путей (ОШ=1,6; 95% ДИ от 0,5 до 4,9; 4 исследования [32–34, 37]). Данных о повышении риска развития ИИ в течение месяца после различных типов инфекции не было. Риск развития ИИ аналогично увеличивался при наличии бактериальной (ОШ=4,4; 95% ДИ от 2,2 до 8,7; 2 исследования [32–33]) и вирусной (ОШ=2,6; 95% ДИ от 1,3 до 5,2; 2 исследования [32–33]) инфекций. Связь между инфекционным заболеванием и риском развития ИИ в зависимости от этиологии инсульта изучали только в 4 исследованиях и продемонстрировали, что такая связь была весьма сильной при кардиоэмболическом и атеротромботическом вариантах ИИ [32, 36–38].

В таблице 2 приведены результаты 2 исследований, которые не удавалось включить в наш обобщенный анализ. Используя серию случаев с внутренним контролем, L. Smeeth и соавт. провели крупнейшее исследование (с участием более 50 тыс. пациентов) связи между недавно перенесенной инфекцией и инсультом [11]. Результаты были четко сопоставимы с нашим обобщенным анализом исследований дизайна “случай-контроль”. Относительный риск развития инсульта был наиболее высоким в течение нескольких дней от начала инфекционного заболевания и снижался с течением времени, хотя оставался значимым в течение 3 месяцев после него. D. Nagaraja и соавт. также обнаружили существенную связь между недавно перенесенным инфекционным заболеванием и ИИ, но не смогли точно определить продолжительность периода повышенной опасности в отношении риска развития ИИ [35].

ЭПИЗОДИЧЕСКОЕ УПОТРЕБЛЕНИЕ НАРКОТИКОВ

Выявили два исследования, и их результаты были противоречивыми (таблица 2) [43, 44]. D.B. Petitti и соавт. обнаружили наличие незначительной связи между ИИ и употреблением наркотиков (кокаина и амфетамина) в течение предшествующей недели (ОШ=4,5; 95% ДИ от 0,9 до 21,6) [43], в то время как A.I. Qureshi и соавт. не выявили никаких значительных ассоциаций (ОШ=1,2; 95% ДИ от 0,4 до 3,8) [44]. Данных об употреблении марихуаны не было.

ДРУГИЕ ТРИГГЕРЫ

Как показано в таблице 2, гнев, отрицательные или положительные эмоции, внезапное изменение положения тела в ответ на неожиданное событие, переедание, день рождения, психологический стресс были значимо связаны с риском развития ИИ [40–42]. Риск развития ИИ был незначительно повышен после тяжелой физической нагрузки [42]. Однако изучению каждого из этих потенциальных триггеров было посвящено не более одного исследования. В одном из исследований не удалось обнаружить связи между стрессовыми событиями жизни и риском развития ИИ [34]. Мы не выявили исследования о связи сексуальной активности с риском развития ИИ.

КАЧЕСТВО ИССЛЕДОВАНИЙ

Оценка качества исследований представлена в дополнительной таблице II. Условия проведения и критерии отбора участников были четко описаны в 19 (76%) исследованиях. Провоцирующие факторы четко определили в 15 (60%) исследованиях. Информацию о провоцирующем факторе получили при непосредственной личной беседе с пациентами в 6 (24%) исследованиях, при непосредственной беседе или при беседе с доверенными лицами, если пациент не мог ответить, в 12 (48%) исследованиях, из баз данных в 4 (16%) исследованиях; в 3 (12%) исследованиях метод сбора информации не был указан. Менее чем в 15% исследований пациенты были ослеплены относительно целей исследования или исследователи были ослеплены в отношении состояния пациента. Блок-схему процесса отбора представили в 14 (56%) исследованиях. Характеристики участников, приблизительное число случаев и/или оценочные показатели привели в 85% исследований.

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящем систематическом обзоре 26 исследований мы выделили 12 потенциальных триггеров ИИ: злоупотребление алкоголем, инфекционное заболевание с клиническими проявлениями, употребление наркотиков, психологический стресс, стрессовые жизненные события, день рождения, отрицательные или положительные эмоции, гнев, тяжелые физические нагрузки, переедание, внезапное изменение положения тела в ответ на неожиданное событие. Большинство исследований было посвящено изучению влияния злоупотребления алкоголем и инфекционных заболеваний с клиническими проявлениями на риск развития ИИ, они были проведены с использованием традиционного дизайна “случай-контроль”. Триггеры, которые хорошо изучены при ИМ, такие как физическая нагрузка, психологические факторы или сексуальная активность, были недостаточно хорошо изучены при ИИ [12].

Мы показали, что риск развития ИИ повышается в 2–3 раза после злоупотребления алкоголем в течение 24 часов (от 40 до 60 г) или 1 недели (более 150 г). Результаты нашего анализа также позволили предположить наличие дозозависимого эффекта, поскольку связь усиливалась при повышении объема потребляемого алкоголя. Интересно, что в предыдущем систематическом обзоре не было выявлено какой-либо связи между употреблением алкоголя и развитием ИМ [12]. В нем рассматривали исследования только с очень коротким периодом опасности (например, несколько часов). Однако в исследованиях дизайна “случай-контроль”, в которых рассматривали более длительный период опасности (24 часа), не удалось выявить связи между ИМ и злоупотреблением алкоголем в любом количестве [45]. Патофизиологические механизмы, посредством которых злоупотребление алкоголем может привести к повышению риска развития ИИ в течение короткого периода времени, остаются гипотетическими. Высказано предположение в отношении развития кардиоэмболии, связанной с аритмией [46–49], возможно на фоне кардиомиопатии в случае сочетания с хронической алкогольной интоксикацией [25, 46, 50]. К другим механизмам относятся парадоксальная эмболия через открытое овальное окно при выполнении пробы Вальсальвы, артерио-артериальная эмболия после смещения тромба на фоне внезапного увеличения притока крови при алкогольном опьянении [25, 50, 51], травматическая диссекция артерий, активация тромбоцитов [52] и возможные изменения в гемостазе и фибринолитической активности крови, хотя данные о таких нарушениях приводили в основном при хронической алкогольной интоксикации [50, 53]. Поскольку некоторые из этих механизмов специфичны для ИИ, это может служить объяснением для отсутствия связи между злоупотреблением алкоголем и риском развития ИМ.

Наш анализ также показал, что в течение недели или месяца после инфекционного заболевания риск развития ИИ возрастает в 2–3 раза. Максимальным риск существовал в течение первой недели [10, 11, 32, 33] и медленно снижался с течением времени, но оставался значимым через 3 месяца [10, 11, 39]. Наши результаты также показали, что триггерные эффекты, вероятно, не изменяются при различной локализации инфекционного процесса (например, дыхательные или мочевыводящие пути) или разных типах возбудителей (например, бактериальная или вирусная инфекция) [10, 11, 32, 33]. В соответствии с нашими результатами, было продемонстрировано, что вакцинация против гриппа связана с уменьшением риска развития инсульта [54], а антибактериальная терапия оказывает профилактическое воздействие на развитие ишемии головного мозга [55]. В вышеупомянутом систематическом обзоре триггеров ИМ не выявили статей, в которых было бы указано на связь между ИМ и предшествующей его развитию инфекции в течение нескольких часов [12]. Однако недавно в более крупном исследовании серии случаев и исследованиях дизайна “случай-контроль” продемонстрировали четкую и последовательную связь между развитием ИМ и недавно перенесенной инфекцией (

Наконец, еще одним важным результатом нашего систематического обзора является то, что лишь в небольшом числе исследований изучали психосоциальные факторы, сексуальную активность и физическую нагрузку в качестве потенциальных триггеров, в то время как эти факторы были лучше изучены в качестве триггеров ИМ [34, 40–42]. Большинство из этих триггеров при ИИ изучали однократно. В некоторых исследованиях продемонстрировали триггерный эффект стрессовых событий жизни на развитие ИМ. По результатам одного из исследований в течение месяца после стрессового события риск развития ИИ не повышался [34], однако рассматривали только небольшое число самых тяжелых случаев (n=5). С другой стороны, в некоторых исследованиях дизайна “случай-контроль” показали наличие значимой связи между риском развития ИИ и воздействием стрессовых жизненных событий в течение предшествующих лет [57–59] и всей жизни [60–63]. В совокупности эти выводы должны способствовать проведению дальнейших исследований в этой области.

Значение исследований триггеров для практики остается гипотетическим. Основным потенциальным результатом является лучшее понимание патофизиологических механизмов, приводящих к развитию ИИ. Существует также перспектива для развития превентивных стратегий, направленных на снижение краткосрочного риска, связанного с триггерной активностью, в качестве дополнения к подходу долгосрочного снижения действия факторов риска. Например, мы могли бы предусматривать максимальное предотвращение воздействия триггера у пациентов группы высокого риска (например, агрессивное лечение инфекций) или временное усиление традиционной профилактики у пациентов группы высокого риска при воздействии триггера (например, назначение антитромботических препаратов). Однако это только демонстрация выводов, которая не применима для всех триггеров.

Систематический обзор имеет ряд ограничений. Во-первых, мета-анализ обсервационных исследований чувствителен к некоторым систематическим ошибкам, которые непосредственно связаны с отдельными исследованиями [64]. Пациенты редко были ослеплены в отношении цели исследования, а исследователи – в отношении состояния пациента и сроков развития инсульта. В некоторых исследованиях данные о воздействии триггера получили от доверенных лиц пациентов или из баз данных, а не при непосредственной личной беседе с пациентом. Кроме того, несколько исследований обладали недостаточной мощностью [22, 42, 44]. Наконец, в большинстве исследований использовали дизайн “случай-контроль”, который является потенциальным источником систематических ошибок выбора и смешения [65]. Хотя на практике трудно ослепить исследователей в отношении состояния пациента, для изучения динамики развития инсульта желательно проводить процедуру ослепления. Действительно, несмотря на ряд ограничений, более подходящим для оценки воздействия триггеров ИИ, по всей видимости, является дизайн перекрестного исследования отдельных случаев. Поскольку в этом случае используется внутренний контроль, этот дизайн имеет преимущество в отношении ограничения независимых от времени вмешивающихся факторов [66, 67]. Возможное наличие ошибок памяти является основной проблемой этого дизайна, но такие систематические ошибки существуют и в традиционных исследованиях по типу “случай-контроль”. Трудности в определении четкого начала и окончания воздействия триггера (например, инфекционного заболевания) могут также создавать проблемы в исследованиях с дизайном перекрестного изучения отдельных случаев, но при такой систематической ошибке чаще недооценивают, а не переоценивают связь между триггерами и ИИ. Несмотря на эти потенциальные преимущества, дизайн перекрестного изучения отдельных случаев использовали в очень небольшом числе исследований [37, 40, 42]. Во-вторых, в нашем систематическом обзоре могли быть системные ошибки публикации [64, 68]. Небольшое число исследований не позволяет нам провести анализ воронкообразного графика для оценки наличия и степени такой систематической ошибки. Наличие систематических ошибок выбора маловероятно, поскольку мы комбинировали электронный поиск в различных базах данных с ручным поиском в сборниках рефератов конференций и поиском в списках литературы включенных в исследование статей [20]. В-третьих, по результатам большинства наших обобщенных анализов мы обнаружили наличие значительной гетерогенности в различных исследованиях. Однако гетерогенность носила количественный, а не качественный характер.

В заключение, существует несколько потенциальных триггеров развития ИИ. Однако на сегодняшний день исследования в основном сосредоточены на изучении влияния острого злоупотребления алкоголем и инфекционных заболеваний с клиническими проявлениями. Необходимо проведение дополнительных исследований таких факторов, как физическая нагрузка или острый стресс. Кроме того, поскольку триггерные эффекты зависят, вероятно, от характеристик пациента (концепция “состояния предрасположенности к инсульту”) [13], в будущих исследованиях необходимо установить эти потенциальные взаимодействия. Мы также рекомендуем использовать в будущих исследованиях более подходящий дизайн (например, перекрестное исследование отдельных случаев), собирать информацию о воздействии факторов максимально одинаковыми способами, изучить различные периоды опасности, поскольку продолжительность триггерных эффектов, по всей видимости, значительно отличается, изучить взаимодействие с модифицируемыми и немодифицируемыми факторами риска, и определить периоды, в течение которых пациенты наиболее чувствительны к воздействию триггеров.

Список литературы

1. Goldstein L.B., Adams R., Alberts M.J., Appel L.J., Brass L.M., Bushnell C.D., Culebras A., DeGraba T.J., Gorelick P.B., Guyton J.R., Hart R.G., Howard G., Kelly-Hayes M., Nixon J.V., Sacco R.L. Primary prevention of ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council: cosponsored by the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease Interdisciplinary Working Group; Cardiovascular Nursing Council; Clinical Cardiology Council; Nutrition, Physical Activity, and Metabolism Council; and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group. Circulation. 2006;113:e873–e923.
2. O’Donnell M.J., Xavier D., Liu L., Zhang H., Chin S.L., Rao-Melacini P., Rangarajan S., Islam S., Pais P., McQueen M.J., Mondo C., Damasceno A., Lopez-Jaramillo P., Hankey G.J., Dans A.L., Yusoff K., Truelsen T., Diener H.C., Sacco R.L., Ryglewicz D., Czlonkowska A., Weimar C., Wang X., Yusuf S. Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case– control study. Lancet. 2010;376:112–123.
3. Muller J.E., Abela G.S., Nesto R.W., Tofler G.H. Triggers, acute risk factors and vulnerable plaques: the lexicon of a new frontier. J Am Coll Cardiol. 1994;23:809–813.
4. Stergiou G.S., Vemmos K.N., Pliarchopoulou K.M., Synetos A.G., Roussias L.G., Mountokalakis T.D. Parallel morning and evening surge in stroke onset, blood pressure, and physical activity. Stroke. 2002;33:1480–1486.
5. Stone P.H. Triggering myocardial infarction. N Engl J Med. 2004;351:1716–1718.
6. Tofler G.H., Muller J.E. Triggering of acute cardiovascular disease and potential preventive strategies. Circulation. 2006;114:1863–1872.
7. Strike P.C., Perkins-Porras L., Whitehead D.L., McEwan J., Steptoe A. Triggering of acute coronary syndromes by physical exertion and anger: clinical and sociodemographic characteristics. Heart. 2006;92:1035–1040.
8. Rosengren A., Hawken S., Ounpuu S., Sliwa K., Zubaid M., Almahmeed W.A., Blackett K.N., Sitthi-amorn C., Sato H., Yusuf S. Association of psychosocial risk factors with risk of acute myocardial infarction in 11119 cases and 13648 controls from 52 countries (the INTERHEART study): case– control study. Lancet. 2004;364:953–962.
9. Moller J., Ahlbom A., Hulting J., Diderichsen F., de Faire U., Reuterwall C., Hallqvist J. Sexual activity as a trigger of myocardial infarction. A case–crossover analysis in the Stockholm Heart Epidemiology Programme (SHEEP). Heart. 2001;86:387–390.
10. Clayton T.C., Thompson M., Meade T.W. Recent respiratory infection and risk of cardiovascular disease: case– control study through a general practice database. Eur Heart J. 2008;29:96–103.
11. Smeeth L., Thomas S.L., Hall A.J., Hubbard R., Farrington P., Vallance P. Risk of myocardial infarction and stroke after acute infection or vaccination. N Engl J Med. 2004;351:2611–2618.
12. Culic V., Eterovic D., Miric D. Meta-analysis of possible external triggers of acute myocardial infarction. Int J Cardiol. 2005;99:1–8.
13. Elkind M.S. Why now? Moving from stroke risk factors to stroke triggers. Curr Opin Neurol. 2007;20:51–57.
14. Stroup D.F., Berlin J.A., Morton S.C., Olkin I., Williamson G.D., Rennie D., Moher D., Becker B.J., Sipe T.A., Thacker S.B. Meta-analysis of observational studies in epidemiology: a proposal for reporting. Metaanalysis Of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE) group. JAMA. 2000;283:2008–2012.
15. von Elm E., Altman D.G., Egger M., Pocock S.J., Gotzsche P.C., Vandenbroucke J.P. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies. Ann Intern Med. 2007;147:573–577.
16. Mantel N., Haenszel W. Statistical aspects of the analysis of data from retrospective studies of disease. J Natl Cancer Inst. 1959; 22:719–748.
17. DerSimonian R., Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Control Clin Trials. 1986;7:177–188.
18. Higgins J.P., Thompson S.G. Quantifying heterogeneity in a metaanalysis. Stat Med. 2002;21:1539–1558.
19. Higgins J.P., Thompson S.G., Deeks J.J., Altman D.G. Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ. 2003;327:557–560.
20. Higgins J.P.T., Green S., eds. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Version 5.0.1. Chichester, United Kingdom: Wiley, 2008.
21. Brathen G., Brodtkorb E., Sand T., Helde G., Bovim G. Weekday distribution of alcohol consumption in Norway: influence on the occurrence of epileptic seizures and stroke? Eur J Neurol. 2000; 7:413–421.
22. Gill J.S., Zezulka A.V., Shipley M.J., Gill S.K., Beevers D.G. Stroke and alcohol consumption. N Engl J Med. 1986;315:1041–1046.
23. Gorelick P.B., Rodin M.B., Langenberg P., Hier D.B., Costigan J., Gomez I., Spontak S. Is acute alcohol ingestion a risk factor for ischemic stroke? Results of a controlled study in middle-aged and elderly stroke patients at three urban medical centers. Stroke. 1987;18:359–364.
24. Haapaniemi H., Hillbom M., Juvela S. Lifestyle-associated risk factors for acute brain infarction among persons of working age. Stroke. 1997;28:26–30.
25. Hillbom M., Numminen H., Juvela S. Recent heavy drinking of alcohol and embolic stroke. Stroke. 1999;30:2307–2312.
26. Jamrozik K., Broadhurst R.J., Anderson C.S., Stewart-Wynne E.G. The role of lifestyle factors in the etiology of stroke. A population-based case–control study in Perth, Western Australia. Stroke. 1994;25:51–59.
27. Malarcher A.M., Giles W.H., Croft J.B., Wozniak M.A., Wityk R.J., Stolley P.D., Stern B.J., Sloan M.A., Sherwin R., Price T.R., Macko R.F., Johnson C.J., Earley C.J., Buchholz D.W., Kittner S.J. Alcohol intake, type of beverage, and the risk of cerebral infarction in young women. Stroke. 2001;32:77–83.
28. Marini C., Carolei A., Roberts R.S., Prencipe M., Gandolfo C., Inzitari D., Landi G., De Zanche L., Scoditti U., Fieschi C. Focal cerebral ischemia in young adults: a collaborative case– control study. The National Research Council Study Group. Neuroepidemiology. 1993; 12:70–81.
29. Syrjanen J., Valtonen V.V., Iivanainen M., Kaste M., Huttunen J.K. Preceding infection as an important risk factor for ischaemic brain infarction in young and middle aged patients. BMJ (Clin Res Ed). 1988;296:1156–1160.
30. You R.X., McNeil J.J., O’Malley H.M., Davis S.M., Thrift A.G., Donnan G.A. Risk factors for stroke due to cerebral infarction in young adults. Stroke. 1997;28:1913–1918.
31. Bova I.Y., Bornstein N.M., Korczyn A.D. Acute infection as a risk factor for ischemic stroke. Stroke. 1996;27:2204–2206.
32. Grau A.J., Buggle F., Becher H., Zimmermann E., Spiel M., Fent T., Maiwald M., Werle E., Zorn M., Hengel H., Hacke W. Recent bacterial and viral infection is a risk factor for cerebrovascular ischemia: clinical and biochemical studies. Neurology. 1998;50:196–203.
33. Grau A.J., Buggle F., Heindl S., Steichen-Wiehn C., Banerjee T., Maiwald M., Rohlfs M., Suhr H., Fiehn W., Becher H. Recent infection as a risk factor for cerebrovascular ischemia. Stroke. 1995;26:373–379.
34. Macko R.F., Ameriso S.F., Barndt R., Clough W., Weiner J.M., Fisher M. Precipitants of brain infarction. Roles of preceding infection/inflammation and recent psychological stress. Stroke. 1996;27: 1999–2004.
35. Nagaraja D., Christopher R., Tripathi M., Kumar M.V., Valli E.R., Patil S.A. Preceding infection as a risk factor of stroke in the young. J Assoc Physicians India. 1999;47:673–675.
36. Nencini P., Sarti C., Innocenti R., Pracucci G., Inzitari D. Acute inflammatory events and ischemic stroke subtypes. Cerebrovasc Dis. 2003;15:215–221.
37. Paganini-Hill A., Lozano E., Fischberg G., Perez Barreto M., Rajamani K., Ameriso S.F., Heseltine P.N., Fisher M. Infection and risk of ischemic stroke: differences among stroke subtypes. Stroke. 2003;34:452–457.
38. Pinol-Ripoll G., de la Puerta I., Santos S., Purroy F., Mostacero E. Chronic bronchitis and acute infections as new risk factors for ischemic stroke and the lack of protection offered by the influenza vaccination. Cerebrovasc Dis. 2008;26:339–347.
39. Zurru M.C., Alonzo C., Brescacin L., Romano M., Camera L.A., Waisman G., Cristiano E., Ovbiagele B. Recent respiratory infection predicts atherothrombotic stroke: case– control study in a Buenos Aires healthcare system. Stroke. 2009;40:1986–1990.
40. Yoo S.H., Yun S.C., Kang D.W., Kwon S.U., Koh J.Y., Kim J.S. Trigger factors among different stroke subtypes: a case– crossover study. Cerebrovasc Dis. 2008;25:70.
41. Saposnik G., Baibergenova A., Dang J., Hachinski V. Does a birthday predispose to vascular events? Neurology. 2006;67:300–304.
42. Koton S., Tanne D., Bornstein N.M., Green M.S. Triggering risk factors for ischemic stroke: a case–crossover study. Neurology. 2004;63: 2006–2010.
43. Petitti D.B., Sidney S., Quesenberry C., Bernstein A. Stroke and cocaine or amphetamine use. Epidemiology. 1998;9:596–600.
44. Qureshi A.I., Akbar M.S., Czander E., Safdar K., Janssen R.S., Frankel M.R. Crack cocaine use and stroke in young patients. Neurology. 1997;48:341–345.
45. Jackson R., Scragg R., Beaglehole R. Does recent alcohol consumption reduce the risk of acute myocardial infarction and coronary death in regular drinkers? Am J Epidemiol. 1992;136:819–824.
46. McKenna C.J., Codd M.B., McCann H.A., Sugrue D.D. Alcohol consumption and idiopathic dilated cardiomyopathy: a case control study. Am Heart J. 1998;135:833–837.
47. Maki T., Toivonen L., Koskinen P., Naveri H., Harkonen M., Leinonen H. Effect of ethanol drinking, hangover, and exercise on adrenergic activity and heart rate variability in patients with a history of alcohol-induced atrial fibrillation. Am J Cardiol. 1998;82:317–322.
48. Lip G.Y., Beevers D.G., Singh S.P., Watson R.D. ABC of atrial fibrillation. Aetiology, pathophysiology, and clinical features. BMJ. 1995;311:1425–1428.
49. Greenspon A.J., Schaal S.F. The “holiday heart”: electrophysiologic studies of alcohol effects in alcoholics. Ann Intern Med. 1983;98: 135–139.
50. Hillbom M., Numminen H. Alcohol and stroke: pathophysiologic mechanisms. Neuroepidemiology. 1998;17:281–287.
51. Mazzaglia G., Britton A.R., Altmann D.R., Chenet L. Exploring the relationship between alcohol consumption and non-fatal or fatal stroke: a systematic review. Addiction. 2001;96:1743–1756.
52. Numminen H., Syrjala M., Benthin G., Kaste M., Hillbom M. The effect of acute ingestion of a large dose of alcohol on the hemostatic system and its circadian variation. Stroke. 2000;31:1269–1273.
53. Mukamal K.J., Jadhav P.P., D’Agostino R.B., Massaro J.M., Mittleman M.A., Lipinska I., Sutherland P.A., Matheney T., Levy D., Wilson P.W., Ellison R.C., Silbershatz H., Muller J.E., Tofler G.H. Alcohol consumption and hemostatic factors: analysis of the Framingham Offspring cohort. Circulation. 2001;104:1367–1373.
54. Grau A.J., Fischer B., Barth C., Ling P., Lichy C., Buggle F. Influenza vaccination is associated with a reduced risk of stroke. Stroke. 2005;36:1501–1506.
55. Brassard P., Bourgault C., Brophy J., Kezouh A., Suissa S. Antibiotics in primary prevention of stroke in the elderly. Stroke. 2003;34: e163–166.
56. Emsley H.C., Hopkins S.J. Acute ischaemic stroke and infection: recent and emerging concepts. Lancet Neurol. 2008; 7:341–353.
57. Fernandez-Concepcion O., Verdecie-Feria O., Chavez-Rodriguez L., Alvarez-Gonzalez M.A., Fiallo-Sanchez M.C. [Type A behaviour and life events as risk factors for cerebral infarct]. Rev Neurol. 2002;34: 622–627.
58. House A., Dennis M., Mogridge L., Hawton K., Warlow C. Life events and difficulties preceding stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1990;53:1024–1028.
59. Tao J.S., Han M.F., He Q.Y. Correlation of cerebral ischemic stroke with life events. Chin J Clin Rehabil. 2004;8:606–607.
60. Carasso R., Yehuda S., Ben-Uriah Y. Personality type, life events and sudden cerebrovascular attack. Int J Neurosci. 1981;14:223–225.
61. Kornerup H., Osler M., Boysen G., Barefoot J., Schnohr P., Prescott E. Major life events increase the risk of stroke but not of myocardial infarction: results from the Copenhagen City Heart Study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2010;17:113–118.
62. Paschalis C., Lekka N.P., Polychronopoulos P., Spilioti M., Triccas G., Papapetropoulos T. The association of stroke with life events. Cerebrovasc Dis. 1991;1:223–226.
63. Savadi-Oskouei D., Sadeghi-bazargani H., Mohammadzadeh L. Can experiencing stressful life events be a risk factor of stroke. J Med Sci. 2009;9:280–283.
64. Egger M., Schneider M., Davey Smith G. Spurious precision? Metaanalysis of observational studies. BMJ. 1998;316:140–144.
65. Austin H., Hill H.A., Flanders W.D., Greenberg R.S. Limitations in the application of case– control methodology. Epidemiol Rev. 1994;16:65–76.
66. Maclure M. The case– crossover design: a method for studying transient effects on the risk of acute events. Am J Epidemiol. 1991;133: 144–153.
67. Maclure M., Mittleman M.A. Should we use a case– crossover design? Annu Rev Public Health. 2000;21:193–221.
68. Egger M., Smith G.D. Bias in location and selection of studies. BMJ. 1998;316:61–66.

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь