Тройная терапия хронической обструктивной болезни легких: от анализа к практике

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) стала одной из ведущих неинфекционных проблем медицины за последние три десятилетия. Наличие трех групп ингаляционных препаратов, каждая из которых достаточно хорошо изучена при ХОБЛ, эмпирически привело к применению тройных комбинаций в лечении ХОБЛ. Данные об эффективности и распространенности тройной терапии (ТТ) пока немногочисленны и подчас противоречивы, что сделало актуальным данный обзор литературы. Приведены результаты рандомизированных клинических исследований комбинаций флутиказона фуроат/вилантерол/умеклидиний, будесонид/формотерола фуморат/гликопиррония бромид и беклометазона дипропионат/формотерола фуморат/гликопиррония бромид, а также сочетания тиотропия бромида с комбинацией будесонид/формотерола фуморат и сочетания тиотропия бромида с комбинацией флутиказона пропионат/салметерол. ТТ, включающая два бронхолитика длительного действия и ингаляционный глюкокортикостероид, достаточно широко применяется в реальной клинической практике разных стран, несмотря на то что показания к ее назначению ограничены тяжелым течением ХОБЛ с выраженными симптомами и частыми обострениями. Проведенные клинические исследования доказали безопасность ТТ, но доказательная база ее эффективности остается пока недостаточной. Очевидно, что этот вариант терапии должен быть изучен не только при ХОБЛ с разной тяжестью течения, но и среди пациентов с различными фенотипами. Это позволит, с одной стороны, оптимизировать лечение, с другой – сэкономить средства системы здравоохранения и пациентов.

Введение

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) стала одной из ведущих неинфекционных проблем медицины за последние три десятилетия. И именно за этот период лечение ХОБЛ претерпело стремительное развитие. До 1970-х гг. лечение ограничивалось системными стероидами, системными адреномиметиками и атропином, системным (пероральным и парентеральным) введением эуфиллина (теофиллина). В тяжелых случаях препараты этих четырех групп применяли одновременно.

К 2000 г. в Кокрейновском мета-анализе было представлено 13 рандомизированных клинических исследований (РКИ), которые дали веское обоснование для применения ингаляционных бронхолитиков короткого действия при ХОБЛ [1]. К 2003 г. анализ применения длительно действующих β-агонистов (ДДБА) и длительно действующих антихолинергических препаратов (ДДАХ) свидетельствовал о достаточной доказательной базе для каждого типа препаратов, авторы высказали мнение о перспективности их сочетанного применения [2]. Еще в 1989 г. была доказана сопоставимость эффектов ингаляционного глюкокортикостероида (ИГКС) беклометазона дипропионата (БД) с системным применением преднизолона больными ХОБЛ [3]. Суспензия будесонида также зарекомендовала себя как сопоставимое по эффективности с системными ГКС средство купирования обострений ХОБЛ [4]. Комбинации ИГКС/ДДБА показали свои преимущества как при стабильной ХОБЛ, так и у больных ХОБЛ с частыми обострениями [5]. В одном из крупнейших исследований TORCH были доказаны клинические и экономические преимущества применения комбинации ИГКС/ДДБА при ХОБЛ [6]. Проведенный недавно анализ 23 РКИ показал, что двойная бронходилатация в виде ДДБА/ДДАХ может иметь преимущества перед монотерапией ДДАХ или комбинацией ДДБА/ИГКС и рассматривается как предпочтительный вариант терапии первой линии при ХОБЛ [7]. Глобальная инициатива GOLD рекомендует тройную терапию (ТТ; ДДБА, ДДАХ и ИГКС) только наиболее тяжелым больным ХОБЛ [8]. Данные об эффективности и распространенности ТТ пока немногочисленны и подчас противоречивы, что сделало актуальным данный обзор литературы.

Тройная терапия ХОБЛ в реальной клинической практике

Наличие трех групп ингаляционных препаратов – ДДБА, ДДАХ и ИГКС, каждая из которых достаточно хорошо изучена при ХОБЛ, эмпирически привело к применению тройных комбинаций в лечении ХОБЛ. Частота назначения ТТ (ИГКС/ДДБА/ДДАХ) в реальной практике отличается от инициативы GOLD и рекомендаций Национального института здоровья (National Institute for Health and Care Excellence). При ретроспективном анализе данных больных ХОБЛ без бронхиальной астмы и базы данных Optimum Patient Care Research Database (пациенты 387 врачей первичного звена из Великобритании) в период с 2002 по 2010 г. пациенты были классифицированы в соответствии с критериями GOLD (2013).

В этот период 32% больных получали ТТ. Среди них 19%, 28%, 37% и 46% соответствовали GOLD A, B, C и D соответственно, которым ТТ была назначена после постановки диагноза. Среди всех лиц, получавших ТТ, у 25% она была назначена в течение первого года после постановки диагноза вне зависимости от тяжести течения ХОБЛ. Наиболее часто перед назначением ТТ больные получали ИГКС/ДДБА. Было отмечено, что обострения в анамнезе повлияли на переход с ИГКС/ДДБА на ТТ. Анализ реальной клинической практики в Великобритании показал несоответствующее назначение ТТ и подтвердил, что начальная терапия ИГКС/ДДБА приводит к последующему чрезмерному назначению ТТ [9]. Итальянские исследователи также отмечали, что такое лечение часто назначается в реальной клинической практике даже при ХОБЛ нетяжелого течения [5]. При анализе данных 5717 новых больных, которым была назначена комбинация ИГКС/ДДБА, 31,9% получали ТТ [10]. По мнению корейских исследователей, ТТ широко распространена в клинической практике [11]. Ретроспективный анализ базы данных IMS PharMetrics Plus за период с 2009 по 2013 г. в США был посвящен оценке частоты и целесообразности применения ТТ. Среди 199 678 больных ХОБЛ 7,5% получали ТТ после постановки диагноза и 25,5% – при последующем наблюдении. Из 30 493 больных (средний возраст – 64,7 года), получавших ТТ при выявлении, 34,5% больных имели ХОБЛ легкой степени тяжести (GOLD 1), 40,8% – среднетяжелой (GOLD 2), 22,5%– тяжелой (GOLD 3) и 2,3% – крайне тяжелой степени тяжести (GOLD 4). На основании тяжести и частоты обострений 60,6% больных были классифицированы как GOLD 1/2 и 39,4% – как GOLD 3/4. Таким образом, согласно этой базе данных, в США четверть всех леченых больных ХОБЛ получали ТТ. Хотя ТТ рекомендована наиболее тяжелым больным ХОБЛ, спирометрия была проведена не всем больным, а большинство больных, получавших ТТ, имели легкую или среднетяжелую ХОБЛ [12]. В последних мета-анализах сделано заключение о том, что применение ТТ даже в РКИ не соответствовало международным руководствам [13].

В отечественной практике применение ТТ чаще было обоснованным.

В Екатеринбурге в ведущем пульмонологическом учреждении города «Новая больница» ТТ была рекомендована 78,7% больных ХОБЛ тяж...

А.А. Визель, И.Ю. Визель, И.Н. Салахова, А.Р. Вафина