Тройная терапия хронической обструктивной болезни легких: от анализа к практике

05.12.2017
665

Кафедра фтизиопульмонологии ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Казань

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) стала одной из ведущих неинфекционных проблем медицины за последние три десятилетия. Наличие трех групп ингаляционных препаратов, каждая из которых достаточно хорошо изучена при ХОБЛ, эмпирически привело к применению тройных комбинаций в лечении ХОБЛ. Данные об эффективности и распространенности тройной терапии (ТТ) пока немногочисленны и подчас противоречивы, что сделало актуальным данный обзор литературы. Приведены результаты рандомизированных клинических исследований комбинаций флутиказона фуроат/вилантерол/умеклидиний, будесонид/формотерола фуморат/гликопиррония бромид и беклометазона дипропионат/формотерола фуморат/гликопиррония бромид, а также сочетания тиотропия бромида с комбинацией будесонид/формотерола фуморат и сочетания тиотропия бромида с комбинацией флутиказона пропионат/салметерол. ТТ, включающая два бронхолитика длительного действия и ингаляционный глюкокортикостероид, достаточно широко применяется в реальной клинической практике разных стран, несмотря на то что показания к ее назначению ограничены тяжелым течением ХОБЛ с выраженными симптомами и частыми обострениями. Проведенные клинические исследования доказали безопасность ТТ, но доказательная база ее эффективности остается пока недостаточной. Очевидно, что этот вариант терапии должен быть изучен не только при ХОБЛ с разной тяжестью течения, но и среди пациентов с различными фенотипами. Это позволит, с одной стороны, оптимизировать лечение, с другой – сэкономить средства системы здравоохранения и пациентов.

Введение

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) стала одной из ведущих неинфекционных проблем медицины за последние три десятилетия. И именно за этот период лечение ХОБЛ претерпело стремительное развитие. До 1970-х гг. лечение ограничивалось системными стероидами, системными адреномиметиками и атропином, системным (пероральным и парентеральным) введением эуфиллина (теофиллина). В тяжелых случаях препараты этих четырех групп применяли одновременно.

К 2000 г. в Кокрейновском мета-анализе было представлено 13 рандомизированных клинических исследований (РКИ), которые дали веское обоснование для применения ингаляционных бронхолитиков короткого действия при ХОБЛ [1]. К 2003 г. анализ применения длительно действующих β-агонистов (ДДБА) и длительно действующих антихолинергических препаратов (ДДАХ) свидетельствовал о достаточной доказательной базе для каждого типа препаратов, авторы высказали мнение о перспективности их сочетанного применения [2]. Еще в 1989 г. была доказана сопоставимость эффектов ингаляционного глюкокортикостероида (ИГКС) беклометазона дипропионата (БД) с системным применением преднизолона больными ХОБЛ [3]. Суспензия будесонида также зарекомендовала себя как сопоставимое по эффективности с системными ГКС средство купирования обострений ХОБЛ [4]. Комбинации ИГКС/ДДБА показали свои преимущества как при стабильной ХОБЛ, так и у больных ХОБЛ с частыми обострениями [5]. В одном из крупнейших исследований TORCH были доказаны клинические и экономические преимущества применения комбинации ИГКС/ДДБА при ХОБЛ [6]. Проведенный недавно анализ 23 РКИ показал, что двойная бронходилатация в виде ДДБА/ДДАХ может иметь преимущества перед монотерапией ДДАХ или комбинацией ДДБА/ИГКС и рассматривается как предпочтительный вариант терапии первой линии при ХОБЛ [7]. Глобальная инициатива GOLD рекомендует тройную терапию (ТТ; ДДБА, ДДАХ и ИГКС) только наиболее тяжелым больным ХОБЛ [8]. Данные об эффективности и распространенности ТТ пока немногочисленны и подчас противоречивы, что сделало актуальным данный обзор литературы.

Тройная терапия ХОБЛ в реальной клинической практике

Наличие трех групп ингаляционных препаратов – ДДБА, ДДАХ и ИГКС, каждая из которых достаточно хорошо изучена при ХОБЛ, эмпирически привело к применению тройных комбинаций в лечении ХОБЛ. Частота назначения ТТ (ИГКС/ДДБА/ДДАХ) в реальной практике отличается от инициативы GOLD и рекомендаций Национального института здоровья (National Institute for Health and Care Excellence). При ретроспективном анализе данных больных ХОБЛ без бронхиальной астмы и базы данных Optimum Patient Care Research Database (пациенты 387 врачей первичного звена из Великобритании) в период с 2002 по 2010 г. пациенты были классифицированы в соответствии с критериями GOLD (2013).

В этот период 32% больных получали ТТ. Среди них 19%, 28%, 37% и 46% соответствовали GOLD A, B, C и D соответственно, которым ТТ была назначена после постановки диагноза. Среди всех лиц, получавших ТТ, у 25% она была назначена в течение первого года после постановки диагноза вне зависимости от тяжести течения ХОБЛ. Наиболее часто перед назначением ТТ больные получали ИГКС/ДДБА. Было отмечено, что обострения в анамнезе повлияли на переход с ИГКС/ДДБА на ТТ. Анализ реальной клинической практики в Великобритании показал несоответствующее назначение ТТ и подтвердил, что начальная терапия ИГКС/ДДБА приводит к последующему чрезмерному назначению ТТ [9]. Итальянские исследователи также отмечали, что такое лечение часто назначается в реальной клинической практике даже при ХОБЛ нетяжелого течения [5]. При анализе данных 5717 новых больных, которым была назначена комбинация ИГКС/ДДБА, 31,9% получали ТТ [10]. По мнению корейских исследователей, ТТ широко распространена в клинической практике [11]. Ретроспективный анализ базы данных IMS PharMetrics Plus за период с 2009 по 2013 г. в США был посвящен оценке частоты и целесообразности применения ТТ. Среди 199 678 больных ХОБЛ 7,5% получали ТТ после постановки диагноза и 25,5% – при последующем наблюдении. Из 30 493 больных (средний возраст – 64,7 года), получавших ТТ при выявлении, 34,5% больных имели ХОБЛ легкой степени тяжести (GOLD 1), 40,8% – среднетяжелой (GOLD 2), 22,5%– тяжелой (GOLD 3) и 2,3% – крайне тяжелой степени тяжести (GOLD 4). На основании тяжести и частоты обострений 60,6% больных были классифицированы как GOLD 1/2 и 39,4% – как GOLD 3/4. Таким образом, согласно этой базе данных, в США четверть всех леченых больных ХОБЛ получали ТТ. Хотя ТТ рекомендована наиболее тяжелым больным ХОБЛ, спирометрия была проведена не всем больным, а большинство больных, получавших ТТ, имели легкую или среднетяжелую ХОБЛ [12]. В последних мета-анализах сделано заключение о том, что применение ТТ даже в РКИ не соответствовало международным руководствам [13].

В отечественной практике применение ТТ чаще было обоснованным.

В Екатеринбурге в ведущем пульмонологическом учреждении города «Новая больница» ТТ была рекомендована 78,7% больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения, а районными пульмонологами – 59,2% больных этой группы [14]. В Казани в выборке из 100 больных ХОБЛ, последовательно поступавших в пульмонологические стационары в 2017 г., ТТ была назначена в 16% случаев. Все пациенты были отнесены к группе D, согласно GOLD 2017.

Предпосылки к изучению применения ТТ при ХОБЛ

Руководством Канадского торакального общества 10 лет назад ТТ была рекомендована при среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ с повторными обострениями (одно или более обострений в год в течение 2 последних лет) [15].

В 2011 г. были сопоставлены 4 публикации, в которых оценивали ТТ при ХОБЛ. В двух из них частота госпитализаций, связанных с обострениями ХОБЛ, была достоверно ниже при ТТ по сравнению с монотерапией ДДАХ. ТТ снижала число госпитализаций в связи с тяжелыми обострениями ХОБЛ по сравнению с монотерапией ДДАХ. В то же время не был достигнут достаточный уровень доказательности того, что ТТ лучше, чем двойная бронходилатация [16]. В том же году австралийские исследователи проанализировали применение ИГКС/ДДБА при ХОБЛ в сочетании с антихолинергическими препаратами – ипратропием и тиотропием бромидом (ТБ). Авторы указали на определенные преимущества таких сочетаний, но был сделан вывод, согласно которому третий препарат также должен обладать длительным действием [17]. Тем не менее в ранних исследованиях в качестве третьего компонента ТТ можно встретить ипратропий.

Интересны работы, создающие предпосылки к различной эффективности разных форм доставки ТТ.

В Австралии было проведено изучение раствора для дозирующего аэрозольного ингалятора (ДАИ), содержавшего ипратропий, формотерола фуморат (ФФ), будесонид с этанолом в качестве растворителя. Было проведено исследование этой лекарственной формы in vitro по сравнению с ДАИ раствора ипратропия и суспензии БД/ФФ. Не было обнаружено достоверных различий в депозиции каждого из веществ этой тройной комбинации, что указывало на то, что доставленные микрокапли содержали фиксированное соотношение трех использованных компонентов. В то же время депозиция частиц ФФ и будесонида из суспензии достоверно различалась, что указывало на то, что два вещества распределяются в дыхательных путях независимо друг от друга. Расчет медианы аэродинамического диаметра каждого из веществ показал, что ипратропий в растворе, содержащем этанол, имел мелкие размеры частиц, сходные с жидкой формой в тройной комбинации. Это исследование обосновывает целесообразность создания тройной комбинации в растворе в виде ДАИ с равными паттернами депозиции частиц для лечения респираторных заболеваний, при которых целью терапии стало воздействие тремя препаратами одновременно [18]. В настоящее время разрабатываются различные тройные комбинации. В 2014 г. эксперты по ХОБЛ отмечали, что существует ряд вопросов, которые необходимо решить, чтобы оптимизировать использование тройных комбинаций в терапии ХОБЛ, поскольку данные по-прежнему слишком немногочисленны и исследования слишком коротки для формирования сильных аргументов для клинических рекомендаций [19].

В пользу применения ТТ свидетельствовали результаты исследования, проведенного в Корее, в котором проанализировали влияние отмены одного ингалятора (степ-даун) на больных ХОБЛ, получавших ТТ (ДДАХ, ИГКС/ДДБА). Больные ХОБЛ получали ТТ в течение более 2 лет (n=109) по сравнению с больными, получавшими ТТ не менее 1 года, и затем последовательно в течение 9 месяцев им отменяли один ингалятор (n=39). Степ-даун-терапия привела к усилению симптомов болезни, снижению качества жизни (КЖ), снижению физической работоспособности и ускорению снижения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), однако не было увеличения частоты обострений. Авторы отметили, что отмена одного из компонентов ТТ должна проводиться под контролем врача [11].

Среди разрабатываемых вариантов ТТ в III фазе РКИ находятся комбинации флутиказона фуроат/вилантерол/умеклидиний (ФлФ/ВИ/УМ) БД/ФФ/гликопиррония бромид (ГБ) и БД/ФФ/ГБ. Предварительные данные свидетельствуют о том, что ТТ может иметь преимущества при ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения, прежде всего для пациентов с эозинофилией крови или мокроты, при сочетании бронхиальной астмы и ХОБЛ или при частых обострениях. Авторы отметили важность оценки эффективности и безопасности применения этих комбинаций при отдельных фенотипах ХОБЛ [20].

При анализе работ, представленных в Кокрейновском регистре (Cochrane Airways Group Specialised Register of Trials, April 2015), на сайте РКИ www.ClinicalTrials.gov, на портале исследований Всемирной организации здравоохранения и в списке референтных опубликованных статей, были отобраны параллельные рандомизированные исследования, длившиеся не менее 3 месяцев, в которых сравнивались ИГКС/ДДБА с добавлением к ним ТБ с отдельным применением ТБ или ИГКС/ДДБА. В 6 исследованиях (1902 участника) сравнивали ТБ плюс ИГКС/ДДБА и ТБ. Мета-анализ не выявил статистически значимых различий в уровне смертности между вариантами терапии, но при ТТ наблюдалось уменьшение числа госпитализаций от всех причин. Влияние на обострение в отобранных исследованиях было неоднородным, и мета-анализ проведен не был. Вопросник госпиталя Святого Георгия выявил статистически значимое улучшение КЖ при использовании ТТ по сравнению с монотерапией ТБ. Функция внешнего дыхания (ФВД) достоверно отличалась при комбинированной терапии, однако различия средних величин были небольшими. Ни в одном из исследований толерантность к физической нагрузке не была предметом оценки. Статистически значимых различий в побочных эффектах, серьезных побочных эффектах и в частоте развития пневмонии не было. Авторам не удалось сопоставить ТТ и ИГКС/ДДБА ввиду малой силы одного выявленного исследования. Были сделаны очень сдержанные выводы относительно того, что мета-анализ обнаружил умеренные по доказательности данные в пользу уменьшения числа госпитализаций при ТТ по сравнению с ТБ+плацебо. В отношении улучшения КЖ при ТТ были получены доказательства низкого уровня. В отношении смертности и обострений результаты были недостаточными для поддержки мнения о преимуществе ТТ (умеренное и низкое качество доказательств соответственно). Авторы отметили, что не всем больным, включенным в проанализированные исследования, была показана ТТ в соответствии с международными руководствами. Тем не менее ТТ не увеличила частоты побочных эффектов или серьезных несмертельные неблагоприятных событий [13].

Отечественные авторы рассматривают ТТ в качестве базисной терапии больных ХОБЛ с частыми обострениями и выраженными симптомами (группа D по классификации GOLD, 2016). Однако имеющиеся в настоящее время сведения об эффективности тройной комбинации по предупреждению тяжелых обострений у больных тяжелой ХОБЛ неоднозначны, особенно при сопоставлении сочетания ТБ с будесонидом/ФФ и ФлФ/салметеролом. В эти исследования включены больные, у которых в анамнезе имели место обострения, требовавшие назначения антибиотиков и/или системных ГКС. Показано, что добавление ДДАХ к комбинации ИГКС/ДДБА в течение 52 недель приводило к дополнительной бронходилатации и уменьшению частоты обострений ХОБЛ. Положительное влияние ТТ на функцию легких, клинические симптомы, а также КЖ пациентов с ХОБЛ по сравнению с ИГКС/ДДБА было установлено только в исследованиях меньшей продолжительности. Менее изучены эффекты добавления ИГКС к комбинации ДДАХ/ДДБА. Авторы отметили, что до настоящего времени не опубликованы результаты запланированных исследований, в которых тройные комбинации ИГКС/ДДБА/ДДАХ по эффективности сравнивались бы с фиксированными комбинациями двух бронходилататоров длительного действия (ДДБА/ДДАХ) на больных ХОБЛ. Тем не менее использование ТТ они сочли логичным для пациентов с тяжелым течением ХОБЛ, выраженными симптомами и высокой частотой обострений, несмотря на использование бронхолитиков или комбинации ИГКС/ДДБА [14, 21]. Недавно проведенное совещание группы специалистов Российского респираторного общества пришло к выводу, согласно которому добавление ИГКС к бронхолитикам длительного действия (по отдельности или при двойной бронхолилатации) может быть показано только в случаях, когда на фоне этой терапии больных ХОБЛ возникают повторные обострения, особенно при наличии бронхиальной астмы в анамнезе или эозинофилии крови или мокроты. Уменьшение объема терапии, в частности отмена ИГКС, возможно в случаях, когда препараты либо применялись не по показаниям, либо вызывали побочные эффекты. ИГКС могут быть отменены постепенно при ступенчатом уменьшении дозы в течение 3 месяцев на фоне обязательного продолжения терапии фиксированной комбинацией ДДАХ/ДДБА [22].

Результаты РКИ, в которых изучали разные варианты ТТ

Сочетание ТБ с будесонидом/ФФ. Хорошо известно исследование CLIMB, в котором добавление комбинации будесонид/ФФ к терапии ТБ привело к достоверному уменьшению частоты обострений ХОБЛ и приросту объема ОФВ1 [23]. Спустя 7 лет в Японии, Китае, Таиланде и Южной Корее было проведено 12-недельное РКИ, в котором добавление комбинации будесонид/ФФ к ТБ привело к достоверному улучшению ОФВ1, уменьшению частоты обострений на 40,7%, улучшению КЖ без учащения случаев развития побочных эффектов [24].

Сочетание ТБ с флутиказона пропионатом/салметеролом в дозах 18 и 250/50 мкг соответственно было изучено в Республике Корея. РКИ было 24-недельным рандомизированным открытым многоцентровым с двумя параллельными ветвями исследованием. Из 479 больных тройную комбинацию получали 237 и только ТБ – 242. Спустя 24 недели терапии в группе с ТТ наблюдалось достоверное улучшение пребронходилатационного ОФВ1 по сравнению с монотерапией ТБ, достоверно улучшилось КЖ. В подгруппе больных GOLD II ТТ также увеличивала ОФВ1 по сравнению с ТБ и улучшала общую шкалу вопросника госпиталя Святого Георгия по сравнению с ТБ (-4,5 пункта по сравнению с -1,0 пунктом соответственно). Эта ТТ не увеличила частоту побочных эффектов, таких как пневмония. Корейские исследователи сделали вывод о том, что курс лечения в течение 24 недель флутиказона пропионатом/салметеролом 250/50 мкг 2 раза в сутки в сочетании с ТБ приводил к большему, чем монотерапия ТБ, улучшению ФВД и КЖ у больных ХОБЛ с ОФВ1≤65% [25]. Аналогичные препараты и дозы были использованы в рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании 53 больных ХОБЛ в Японии. ФВД оценивали с помощью бодиплетизмографии и спирометрии. ТТ достоверно улучшила конечное (trough) значение ОФВ1 относительно исходных значений по сравнению с ТБ на 28-й день. При этом емкость вдоха, общая емкость легких и частота применения бронхолитиков короткого действия не имели достоверных различий. Был сделан вывод, согласно которому данная ТТ хорошо переносилась и давала большее, чем ТБ и флутиказон/салметерол по отдельности, улучшение бронходилатации [26].

Сочетание ТБ с БД/ФФ. В работе отечественных авторов с оригинальным дизайном показано, что ТТ и двойная бронходилатация имеют преимущества перед монотерапией ТБ. Лечение больных ХОБЛ среднетяжелого течения (38 мужчин, средний возраст – 60,6±10,2 года) и тяжелого течения (42 мужчины, средний возраст – 61,2±7,2 года) в течение 24 недель (1-й этап) проводили тремя препаратами: ТБ, ФФ, БД, затем в течение 12 недель (2-й этап) – монотерапию ТБ, в последующие 12 недель (3-й этап) – комбинированную терапию длительно действующими бронходилататорами – ТБ и ФФ. У больных ХОБЛ среднетяжелого течения во время 2-го этапа лечения (монотерапия ТБ) наблюдалось нарастание симптомов ХОБЛ (p<0,001), суточной потребности в бронхолитиках короткого действия (p<0,001), увеличение частоты сердечных сокращений (p=0,01), уменьшение ОФВ1 после пробы с бронходилататором (p<0,05), повышение уровня сурфактантного протеина D в плазме крови (p=0,01) по сравнению с показателем на 1-м этапе лечения. На 3-м этапе лечения была установлена положительная динамика изучаемых показателей по сравнению с таковыми на 2-м этапе кроме симптомов ХОБЛ и частоты сердечных сокращений. Полученные результаты исследования свидетельствовали о целесообразности применения двух бронхолитиков длительного действия или тройной базисной терапии пациентов со среднетяжелым течением ХОБЛ [27].

Сочетание ГБ с БД/ФФ. В многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании TRIDENT (регистрационный номер NCT01476813 на сайте www.ClinicalTrials.gov), целью которого была оценка ответа в зависимости эффекта от дозы ДДАХ ГБ при его добавлении к БД/ФФ больным ХОБЛ. Сто семьдесят два пациента получали ультрамелкий аэрозоль ГБ в дозе 12,5, 25 или 50 мкг 2 раза в сутки или плацебо в течение 7 дней посредством ДАИ и ультрамелкий раствор комбинации БД/ФФ через ДАИ в течение всего исследования. Прирост ОФВ1 на 7-й день был достоверно больше для всех доз ГБ в сочетании с БД/ФФ по сравнению только с БД/ФФ с клинически значимой разницей для доз ГБ в 25 и 50 мкг 2 раза в сутки (т.е. ≥100 мл). Побочные эффекты были отмечены в 7,4%, 5,7 и 8,0% случаев у больных, получавших ГБ в дозах 12,5, 25 и 50 мкг 2 раза в сутки соответственно, против 11,0% у больных, получавших только БД/ФФ. Это исследование подтвердило, что добавление ГБ к БД/ФФ улучшает функцию дыхания больных ХОБЛ при том же уровне безопасности [28]. Исследование TRILOGY (регистрационный номер NCT01917331 на сайте www.ClinicalTrials.gov) разработано для оценки эффективности той же комбинации БД/ФФ/ГБ в одном ультрамелком ингаляторе при ХОБЛ по сравнению с комбинацией БД/ФФ. TRILOGY было рандомизированным активно контролируемым двойным слепым исследованием в параллельных группах, прошедшим в 159 центрах из 14 стран, в которое были включены больные ХОБЛ с постбронхолитическим ОФВ1 ниже 50% от должного, с одним и более средним или тяжелым обострением ХОБЛ в течение последних 12 месяцев, с результатом вопросника CAT (COPD Assessment Test) в 10 баллов или более и с исходным индексом одышки (Baseline Dyspnea Index) в 10 и более баллов. В период с марта 2014 по январь 2016 г. 1368 больных получали либо БП/ФФ/ГБ (687 больных), либо БП/ФФ (681 больной). К 26-й неделе у пациентов, получавших БП/ФФ/ГБ, ОФВ1 перед ингаляцией увеличился на 0,081 л, ОФВ1 через 2 часа после ингаляции – на 0,117 л по сравнению с теми же точками у пациентов, получавших БП/ФФ. Среднее значение фокальной шкалы транзиторного индекса одышки (TDI) на 26-й неделе было 1,71 у пациентов, получавших БП/ФФ/ГБ, и 1,5 – у пациентов, получавших БП/ФФ, при различии в 0,21. Выравненная ежегодная частота средних и тяжелых обострений была 0,41 у пациентов, получавших БП/ФФ/ГБ, и 0,53 – у получавших БП/ФФ (p=0,005), что соответствовало снижению частоты обострений на 23% у пациентов, получавших БП/ФФ/ГБ, по сравнению с пациентами, получавшими БП/ФФ. Побочные эффекты отметили 368 (54%) пациентов, получавших БП/ФФ/ГБ, и 379 (56%) – БП/ФФ. Серьезный побочный эффект (фибрилляция предсердий) был у больного, получавшего БП/ФФ/ГБ. Авторы отметили, что предоставили доказательства клинического преимущества усиления терапии больных ХОБЛ в виде ТТ посредством одного ингалятора [29]. Следующее РКИ этой тройной комбинации было посвящено сравнению лечения фиксированной ТТ ультрамелким аэрозолем БП/ФФ/ГБ с ТБ с открытой ТТ (БП/ФФ плюс ТБ). Исследование TRINITY (регистрационный номер NCT01911364 на сайте www.ClinicalTrials.gov) было двойным слепым рандомизированным, в параллельных группах контролируемым, в которое были включены больные ХОБЛ с ОФВ1 менее 50% от должных после бронхолитика и хотя бы с одним средним или тяжелым обострением в течение последних 12 месяцев, с результатом вопросника CAT не менее 10. В период с 2014 по 2016 г. после 2-недельного вводного периода, в течение которого 2691 больной получал один раз в сутки 18 мкг ТБ через дозированный порошковый ингалятор, пациенты были рандомизированы в соотношении 2:2:1 для лечения в течение 52 недель ТБ (n=1075), фиксированной ТТ (n=1078) или открытой ТТ (n=538). Рандомизация была стратифицирована по странам и по тяжести обструкции. Первичной конечной точкой была частота среднетяжелых или тяжелых обострений. Главной вторичной точкой было изменение ОФВ1 от исходных значений перед очередной ингаляцией препарата (trough) на 52-й неделе. Частота среднетяжелых и тяжелых обострений была 0,46 для фиксированной ТТ, 0,57 – для ТБ и 0,45 – для открытой ТТ; различие между фиксированной ТТ и ТБ было достоверным. На 52-й неделе значения ОФВ1 до бронхолитика при лечении фиксированной ТТ были лучше, чем для ТБ, и не отличались от открытой ТТ. Побочные эффекты были отмечены у 594 (55%) больных при фиксированной ТТ, 622 (58%) – при лечении ТБ и 309 (58%) – при открытой ТТ. Был сделан вывод: лечение ультрамелким аэрозолем ТТ имело клинические преимущества по сравнению с ТБ у больных ХОБЛ с симптомами, значениями ОФВ1 менее 50% от должных и обострениями в анамнезе [30].

Комбинация ФлФ/УМ/ВИ представляет собой одну из тройных комбинаций, находящихся в состоянии разработки в завершенных и продолжающихся РКИ в группе D ХОБЛ, с высоким риском обострений [31]. РКИ FULFIL (зарегистрировано на www.clinicaltrials.gov, ID NCT02345161) было рандомизированным двойным слепым двойным заслепленным, в котором сравнили применение в течение 24 недель тройной комбинации ФлФ/УМ/ВИ в дозах 100/62,5/25 мкг 1 раз в сутки в ингаляторе ELLIPTA® с БД/ФФ в дозе 400/12 мкг, в ингаляторе Turbuhaler® 2 раза в сутки. Подгруппы больных находились на заслепленной терапии до 52-й недели. Оценивали изменения относительно исходных ОФВ1 перед следующей ингаляцией (trough) и общую шкалу вопросника Святого Георгия на 24-й неделе. Среднее изменение от исходных значений ОФВ1 составило 142 и -29 мл соответственно; среднее изменение шкалы вопросника госпиталя Святого Георгия было -6,6 и -4,3 единицы соответственно. Для обеих конечных точек разница между группами была статистически достоверной. Имелось достоверное снижение частоты среднетяжелых и тяжелых обострений на 35% при ТТ по сравнению с применением ИГКС/ДДБА. Профиль безопасности ТТ соответствовал известному профилю каждого из компонентов. Был сделан вывод, согласно которому применение ТТ в одном ингаляторе имеет преимущества по сравнению с ИГКС/ДДБА при ХОБЛ тяжелого течения [32].

В настоящее время завершается исследование IMPACT (The InforMing the PAthway of COPD Treatment, зарегистрировано на сайте www.ClinicalTrials.gov: NCT02164513) направленное на оценку эффективности и безопасности применения ФлФ/УМ/ВИ по сравнению с ФФ/ВИ или с УМ/ВИ в течение 52 недель лечения. Исследование нацелено на понимание сравнительных преимуществ каждого из видов лечения при разных фенотипах/эндотипах. РКИ IMPACT – исследование III фазы, рандомизированное двойное слепое в параллельных группах трех ветвей, глобальное многоцентровое, сравнивающее частоту средних и тяжелых обострений между тремя группами в течение 52 недель лечения.

В исследование будут включены 10 тыс. больных примерно из 1070 центров не моложе 40 лет с прогрессирующей ХОБЛ, наличием симптомов (группа D, согласно GOLD) и с обострением в течение последних 12 месяцев. Первый больной в исследование INPACT был включен в июне 2014 г., последний – в июле 2017 г. [33].

Дискуссии вокруг ТТ

Реальная практика и эмпирическая логика свидетельствуют в пользу ТТ при ХОБЛ тяжелого течения с частыми обострениями. Однако исследователи отмечали дороговизну ТТ и избыточность ее применения при ХОБЛ.

ТТ часто назначалась в связи с обострением ХОБЛ, но последующий отход от нее пока не имеет достаточной доказательной базы [34]. В то же время есть и менее оптимистичные обзоры и мета-анализы. Так, мета-анализ 7 РКИ, опубликованный в 2015 г., в которых сравнивали монотерапию ТБ с ТТ, выявил, что статистически достоверные различия при применении ТТ в приросте ОФВ1 и динамике баллов вопросника госпиталя Святого Георгия не достигали клинически значимых величин. То есть ТТ имела небольшие преимущества по сравнению с монотерапией ТБ и авторы отметили необходимость более глубокого исследования новых тройных комбинаций при лечении ХОБЛ [35].

Несмотря на широкое использование ТТ при тяжелом течении ХОБЛ, как это было указано в руководстве UK National Institute of Clinical Excellence guidelines, доказательства обоснованности ТТ при ХОБЛ весьма неоднородны. В тщательно проведенном 3-месячном исследовании Т. Welte и его коллеги обнаружили, что добавление будесонида/ФФ к ТБ приводит к достоверному снижению частоты обострений и утренних симптомов по сравнению с монотерапией ТБ [23]. При высокой достоверности в снижении частоты обострений абсолютные значения этого снижения вызывают вопросы по уровню клинической значимости динамики. Сравнения эффекта ТБ и ТБ в сочетании с флутиказоном пропионатом/салметеролом в течение одного года не привело к снижению частоты обострений. Однако среди пациентов с более тяжелой болезнью было достоверно больше выбывших больных и госпитализаций среди тех, кто получал только бронхолитик [36]. Многие участники исследования UPLIFT получали также ИГКС и ДДБА в качестве базисной терапии и последующее добавление ТБ улучшало функцию легких, состояние здоровья, уменьшало частоту обострений по сравнению с группой плацебо, что давало определенные косвенные доказательства в поддержку применения ТТ [37].

Однако у некоторых больных, несмотря на двойную и тройную терапию, сохраняются обострения. В исследовании REACT включали рофлумиласт или плацебо к двойной или тройной терапии пациентов с обострениями в анамнезе [38]. Ингибиторы фосфодиэстеразы-4 снижали частоту обострений в целом и особенно число госпитализаций, что указывало на то, что улучшение возможно даже при тяжелой болезни при комбинации препаратов с различным типом действия.

Итальянские исследователи внесли свою лепту в сомнения о преимуществах ТТ при ХОБЛ. В РКИ OUTPUL были включены госпитализированные больные ХОБЛ в период с 2006 по 2009 г., которым впервые были назначены комбинации ИГКС/ДДБА. Многовариантный анализ отношений риска для легкого, тяжелого и любого обострений был 1,02, 0,92 и 1,08 соответственно. Корректировка и выравнивание групп дали сходный результат. В подгруппе пациентов с предшествовавшими обострениями ТТ сопровождалась снижением риска легких обострений по сравнению с двойной терапией (отношение рисков=0,68, 95% доверительный интервал – 0,48–0,98). Был сделан следующий вывод: добавление ТБ к ИГКС/ДДБА не снижало частоты всех обострений по сравнению с монотерапией ИГКС/ДДБА. Протективная роль ТТ была установлена только в отношении нетяжелых обострений у пациентов с риском частых обострений ХОБЛ [10].

Большинство публикаций в течение последних 5 лет отражает увеличение доли комплексной терапии ХОБЛ благодаря увеличению количества препаратов и устройств их доставки. В своем обзоре ученые из Великобритании отметили преобладание внимания исследователей к поддерживающей терапии в большей степени, чем к симптоматической. Авторы подчеркнули необходимость объективного анализа ситуации для достижения рационального подхода, основанного на существующих доказательствах [39].

Само понятие «тройная терапия» не идеально. Пациенты, получающие препараты трех классов ингаляторов (ДДАХ, ДДБА и ИГКС), нередко продолжают получать бронхолитики короткого действия двух типов по необходимости (особенно в период обострения), т.е. препараты не трех, а пяти классов ингаляторов. Мы не встретили работ, которые бы оценили влияние на КЖ, ОФВ1 и частоту обострений добавления к ТТ или исключения препаратов короткого действия на регулярной основе. Те же больные группы D ХОБЛ могут в качестве шестого компонента получать ингибитор фосфодиэстеразы-4: теофиллин – в виде седьмого компонента и муколитик/антиоксидант – в виде восьмого. Очевидно, что при ХОБЛ нет достаточной доказательной базы (особенно в прямых сравнительных исследованиях) по взаимозаменяемости и приемлемости комбинаций восьми перечисленных групп препаратов при ХОБЛ различной тяжести течения и при разных фенотипах. В реальной же практике как пациенты, так и врачи такие комбинации применяют.

Заключение

Таким образом, т.н. ТТ, включающая два бронхолитика длительного действия и ИГКС, достаточно широко применяется в реальной клинической практике разных стран, несмотря на то что показания к ее назначению ограничены тяжелым течением ХОБЛ с выраженными симптомами и частыми обострениями. Проведенные клинические исследования доказали безопасность ТТ, но доказательная база эффективности ТТ остается пока недостаточной. Вполне очевидно, что этот вариант терапии должен быть изучен не только при ХОБЛ с разной тяжестью течения, но и среди пациентов с различными фенотипами. Это позволит, с одной стороны, оптимизировать лечение, с другой – сэкономить средства системы здравоохранения и пациентов.

Список литературы

1. Sestini P., Ram F.S. Short-acting beta 2 agonists for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2000;(2):CD001495.

2. Tennant R.C., Erin E.M., Barnes P.J., Hansel T.T. Long-acting beta2-adrenoceptor agonists or tiotropium bromide for patients with COPD: is combination therapy justified? Curr. Opin. Pharmacol. 2003;3(3):270–76.

3. Hall T.G., Kasik J.E., Bedell G.N., Schaiff R.A. The efficacy of inhaled beclomethasone in chronic obstructive airway disease. Pharmacotherapy. 1989;9(4):232–39.

4. Авдеев С.Н. Небулайзерная терапия обструктивных заболеваний легких. Consilium Medicum. 2011;13(3):36–42.

5. Cazzola M., Dahl R. Inhaled combination therapy with long-acting beta 2-agonists and corticosteroids in stable COPD. Chest. 2004;126(1):220–37.

6. Briggs A.H., Glick H.A., Lozano-Ortega G., Spencer M., Calverley P.M., Jones P.W., Vestbo J. TOwards a Revolution in COPD Health (TORCH) investigators. Is treatment with ICS and LABA cost-effective for COPD? Multinational economic analysis of the TORCH study. Eur. Respir. J. 2010;35(3):532–39.

7. Rodrigo G.J., Price D., Anzueto A., Singh D., Altman P., Bader G., Patalano F., Fogel R., Kostikas K. LABA/LAMA combinations versus LAMA monotherapy or LABA/ICS in COPD: a systematic review and meta-analysis. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon Dis. 2017;12:907–22.

8. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma (GINA). Updated 2017. http://www.ginasthma.org

9. Brusselle G., Price D., Gruffydd-Jones K., Miravitlles M., Keininger D.L., Stewart R., Baldwin M., Jones R.C. The inevitable drift to triple therapy in COPD: an analysis of prescribing pathways in the UK. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2015;10:2207–17.

10. Ferroni E., Belleudi V., Cascini S., Di Martino M., Kirchmayer U., Pistelli R., Patorno E., Formoso G., Fusco D., Perucci C.A., Davoli M., Agabiti N.; OUTPUL Study Group. Role of tiotropium in reducing exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease when combined with long-acting β2-agonists and inhaled corticosteroids: The OUTPUL Study. J. Clin. Pharmacol. 2016;56(11):1423–32.

11. Kim S.A., Lee J.H., Kim E.K., Kim T.H., Kim W.J., Lee J.H., Yoon H.I., Baek S., Lee J.S., Oh Y.M., Lee S.D. Outcome of inhaler withdrawal in patients receiving triple therapy for COPD. Tuberc. Respir. Dis. (Seoul). 2016;79(1):22–30.

12. Simeone J.C., Luthra R., Kaila S., Pan X., Bhagnani T.D., Liu J., Wilcox T.K. Initiation of triple therapy maintenance treatment among patients with COPD in the US. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2016;12:73–83.

13. Rojas-Reyes M.X., García Morales O.M., Dennis R.J., Karner C. Combination inhaled steroid and long-acting beta2-agonist in addition to tiotropium versus tiotropium or combination alone for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2016;(6):CD008532.

14. Лещенко И.В. Новые горизонты в профилактике обострений хронической обструктивной болезни легких. Практич. пульмонология. 2016;3:26–36.

15. O’Donnell D.E., Aaron S., Bourbeau J., Hernandez P., Marciniuk D.D., Balter M., et al. Canadian Thoracic Society recommendations for management of chronic obstructive pulmonary disease – 2007 update. Can. Resp. J. 2007;14(Suppl. B):5–32.

16. Gaebel K., McIvor R.A., Xie F., Blackhouse G., Robertson D., Assasi N., Hernandez P., Goeree R. Triple therapy for the management of COPD: a review. COPD. 2011;8(3):206–43.

17. Salama R.O., Young P.M., Rogueda P., Lallement A., Iliev I., Traini D. Advances in drug delivery: Is triple therapy the future for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease? Expert. Opin. Pharmacother. 2011;12(12):1913–32.

18. Adi H., Young P.M., Traini D. Co-deposition of a triple therapy drug formulation for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease using solution-based pressurised metered dose inhalers. J. Pharm. Pharmacol. 2012;64(9):1245–53.

19. Cazzola M., Matera M.G. Triple combinations in chronic obstructive pulmonary disease - is three better than two? Expert. Opin. Pharmacother. 2014;15(17):2475–78.

20. Montuschi P., Malerba M., Macis G., Mores N., Santini G. Triple inhaled therapy for chronic obstructive pulmonary disease. Drug. Discov. Today. 2016;21(11):1820–27.

21. Емельянов А.В. Ингаляционные глюкокортикоиды при хронической обструктивной болезни легких: каково их место в лечении этого заболевания? РМЖ. 2017;3:227–31.

22. Авдеев С.Н., Айсанов З.Р., Белевский А.С., Визель А.А., Зырянов С.К., Игнатова Г.Л., Княжеская Н.П., Лещенко И.В., Овчаренко С.И., Синопальников А.И., Степанян И.Э., Трофи-мов В.И. Новые возможности в профилактике обострений хронической обструктивной болезни легких. Заключение группы специалистов Российского респираторного общества. Пульмонология. 2017;27(1):108–13.

23. Welte T., Miravitlles M., Hernandez P., Eriksson G., Peterson S., Polanowski T., Kessler R. Efficacy and tolerability of budesonide/formoterol added to tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009;180(8):741–50.

24. Lee S.D., Xie C.M., Yunus F., Itoh Y., Ling X., Yu W.C., Kiatboonsri S. Efficacy and tolerability of budesonide/formoterol added to tiotropium compared with tiotropium alone in patients with severe or very severe COPD: A randomized, multicentre study in East Asia. Respirology. 2016;21(1):119–27.

25. Jung K.S. Park H.Y., Park S.Y., Kim S.K., Kim Y.K., Shim J.J., Moon H.S., Lee K.H., Yoo J.H., Lee S.D.; Korean Academy of Tuberculosis and Respiratory Diseases study group; Korea Chronic Obstructive Pulmonary Disease study group. Comparison of tiotropium plus fluticasone propionate/salmeterol with tiotropium in COPD: a randomized controlled study Respir. Med. 2012;106(3):382–89.

26. Saito T., Takeda A., Hashimoto K., Kobayashi A., Hayamizu T., Hagan G.W. Triple therapy with salmeterol/fluticasone propionate 50/250 plus tiotropium bromide improve lung function versus individual treatments in moderate-to-severe Japanese COPD patients: a randomized controlled trial – Evaluation of Airway sGaw after treatment with triple. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2015;10:2393–404.

27. Баранова И.И., Лещенко И.В. Влияние базисной терапии на клинические симптомы, качество жизни и системное воспаление у больных хронической обструктивной болезнью легких. Клин. мед. 2013;12:21–5.

28. Singh D., Schröder-Babo W., Cohuet G., Muraro A., Bonnet-Gonod F., Petruzzelli S., Hoffmann M., Siergiejko Z.; TRIDENT study investigators. The bronchodilator effects of extrafine glycopyrronium added to combination treatment with beclometasone dipropionate plus formoterol in COPD: A randomised crossover study (the TRIDENT study). Respir. Med. 2016;114:84–90.

29. Singh D., Papi A., Corradi M., Pavlišová I., Montagna I., Francisco C., Cohuet G., Vezzoli S., Scuri M., Vestbo J. Single inhaler triple therapy versus inhaled corticosteroid plus long-acting β2-agonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRILOGY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet. 2016;388(10048):963–73.

30. Vestbo J., Papi A., Corradi M., Blazhko V., Montagna I., Francisco C., Cohuet G., Vezzoli S., Scuri M., Singh D. Single inhaler extrafine triple therapy versus long-acting muscarinic antagonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRINITY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet. 2017;389(10082):1919–29.

31. Lal C., Strange C. Spotlight on fluticasone furoate/umeclidinium/vilanterol in COPD: design, development, and potential place in therapy. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2016;12:135–40.

32. Lipson D.A., Barnacle H., Birk R., Brealey N., Locantore N., Lomas D.A., Ludwig-Sengpiel A., Mohindra R., Tabberer M., Zhu C.Q., Pascoe S.J. FULFIL trial: once-daily triple therapy in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2017 Apr 4.

33. Pascoe S.J., Lipson D.A., Locantore N., Barnacle H., Brealey N., Mohindra R., Dransfield M.T., Pavord I., Barnes N. A phase III randomised controlled trial of single-dose triple therapy in COPD: the IMPACT protocol. Eur. Respir. J. 2016;48(2):320–30.

34. Manderville J.R. Appropriateness of triple therapy after COPD exacerbation. CJHP. 2013;66(1):41–2.

35. Kwak M.S., Kim E., Jang E.J., Kim H.J., Lee C.H. The efficacy and safety of triple inhaled treatment in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis using Bayesian methods. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2015;10:2365–76.

36. Aaron S.D., Vandemheen K.L., Fergusson D., Maltais F., Bourbeau J., Goldstein R., Balter M., O’Donnell D., McIvor A., Sharma S., et al. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Ann. Intern. Med. 2007;146:545–55.

37. Tashkin D.P., Celli B., Senn S., Burkhart D., Kesten S., Menjoge S., Decramer M., Investigators US. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N. Engl. J. Med. 2008;359:1543–54.

38. Martinez F.J., Calverley P.M., Goehring U.M., Brose M., Fabbri L.M., Rabe K.F. Effect of roflumilast on exacerbations in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease uncontrolled by combination therapy (REACT): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2015;385: 857–66.

39. Calverley P., Vlies B. A rational approach to single, dual and triple therapy in COPD. Respirology. 2016;21(4):581–89.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: А.А. Визель – д.м.н., проф., зав. кафедрой фтизиопульмонологии ФГБОУ ВО «Казанский ГМУ» Минздрава России, Казань; тел. 8 (843) 236-06-52; e-mail: lordara@mail.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь