STROKE №2 (30) / 2013
Тромболизис при инсульте, несмотря на противопоказания или предостережения?
Department of Medicine and Therapeutics, Faculty of Medicine, University of Glasgow, Western Infirmary, UK; Department of Neurology, University of Duisburg-Essen, Essen, Germany; Department of Neurology, University of Texas Medical School at Houston, Houston, TX; Department of Neurology, University of Alabama at Birmingham Hospital, Birmingham, AL; Department of Statistics, Boehringer Ingelheim, Bieberach, Germany; Department of Neurology, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA; Florey Neuroscience Institutes and Department of Medicine, Melbourne Brain Centre, University of Melboure, Melbourne, Australia, and Department of Neurology, Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finland; Stanford Stroke Center, Stanford University Medical Center, Palo Alto, CA; Stroke Research Unit, Faculty of Medicine and Dentistry, University of Alberta, Canada; Department of Neurology, Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden.
Предпосылки и цель исследования. Проведение системного тромболизиса альтеплазой одобрено при остром ишемическом инсульте, но его использование ограничивается многочисленными противопоказаниями и предостережениями, связанными с критериями отбора в испытаниях или экспертными заключениями. Изучили исходы, зарегистрированные в архиве испытаний, у пациентов, получавших альтеплазу, по сравнению с пациентами, которым не проводили системного тромболизиса в соответствии с наличием или отсутствием указанных противопоказаний и предупреждений. Методы. Проанализировали оценки по модифицированной шкале Рэнкина через 90 дней, согласно распределению всех оценок с помощью метода Кокрейна-Мантеля-Хэнзеля, с внесением поправок на возраст и исходную оценку тяжести инсульта по шкале Национальных институтов здравоохранения (NIHSS) и последующим проведением логистического регрессионного анализа пропорциональных рисков для оценки отношения шансов развития предпочтительного исхода. Результаты. Использовали данные 9613 пациентов с ишемическим инсультом, из которых 2755 лицам проводили системный тромболизис. Скорректированные отношения шансов (ОШ) продемонстрировали наличие общей тенденции к развитию более благоприятного исхода через 3 месяца, связанного с проведением системного тромболизиса, по сравнению с отсутствием лечения в различных подгруппах пациентов с противопоказаниями и предостережениями: например ОШ=1,40 (95% доверительный интервал [ДИ] от 1,14 до 1,70) для пациентов в возрасте старше 80 лет (n=1805), ОШ=1,50 (95% ДИ от 1,03 до 2,18) для пациентов с наличием в анамнезе ранее перенесенного инсульта и сахарного диабета (n=672), ОШ=1,42 (95% ДИ от 1,19 до 1,70) для пациентов, получавших монотерапию антиагрегантами (n=1626), ОШ=2,20 (95% ДИ от 1,12 до 4,32) для пациентов, получавших оральные антикоагулянты при значении международного нормализованного отношения ≤1,7 (n=157), ОШ=1,50 (95% ДИ от 1,15 до 1,97) для пациентов с исходным уровнем глюкозы >180 мг/дл (n=879) и ОШ=1,57 (95% ДИ от 1,12 до 2,18) для пациентов с оценкой по шкале NIHS >22 баллов до начала лечения (n=620). Выводы. Проведенный комплексный ретроспективный анализ различных противопоказаний и предупреждений подтвердил наличие преимуществ и рисков системного тромболизиса с использованием альтеплазы в распространенных клинический ситуациях.
Единственный эффективный и одобренный препарат для лечения острого ишемического инсульта (ОИИ) можно предложить только небольшому числу пациентов, что частично обусловлено коротким терапевтическим окном для лечения альтеплазой, а также многочисленными дополнительными противопоказаниями. В настоящее время противопоказания в значительной степени связаны с критериями включения и исключения, используемыми в рандомизированных контролируемых испытаниях тромболитической терапии с целью отбора пациентов, у которых системный тромболизис будет максимально эффективен при оптимальной безопасности [1-4]. Кроме того, большинство из этих критериев основано на мнении экспертов практически без экспериментального подтверждения.
Результаты post hocподгруппового анализа испытания тромболитической терапии National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) не поддерживают включения дополнительных противопоказаний для отбора пациентов с ОИИ, за исключением учета возраста или тяжести инсульта [5]. Тем не менее документы разрешающего регуляторного органа содержат ряд противопоказаний и предупреждений, которые могут обеспечить эффективность практически без осложнений. Информация об исходах у пациентов, лечение которых проводили вне утвержденных критериев, в основном ограничивается описанием отдельных случаев и анализом данных реестров, в которых нет контрольной группы, не получавшей лечения [6-8]. Недавно опубликованные результаты третьего испытания International Stroke Trial (IST-3) представили данные о пациентах, лечение которых проводили независимо от требований Европейской лицензии [9]. Тем не менее, главным образом, возраст и время от начала инсульта были показателями, влияющими на критерии отбора (53% пациентов были в возрасте старше 80 лет, а лечение 72% пациентов проводили более чем через 3 часа от момента появления симптомов инсульта).
Из испытаний нейропротекторов в виртуальном архиве Virtual International Stroke Trials Archive (VISTA) доступны точные данные о пациентах, которым проводили или не проводили системный тромболизис [10]. В этих испытаниях решение о начале лечения альтеплазой принимали независимо от исходных критериев включения и исключения, обеспечивая возможность оценить преимущества и риски лечения альтеплазой в подгруппах пациентов, имеющих абсолютные или относительные противопоказания к проведению тромболизиса.
Цель исследования заключается в получении ценной информации для упрощения и расширения будущих стандартов по лечению и лицензий.
МЕТОДЫ
Источник данных и пациенты
Из архива VISTA отобрали демографические, клинические данные и показатели функциональных исходов из испытаний нейропротекторов при ишемическом инсульте, проведенных за период с 1998 по 2008 г. [10]. Информация о пациентах и испытаниях была анонимизирована. Исключили испытания, в которых изучали влияние тромболитика или любого известного в настоящее время препарата на исход после инсульта и данные пациентов, для которых отсутствовала информация об исходных показателях или исходе: исходная оценка по шкале тяжести инсульта Национальных институтов здравоохранения (NIHSS), возраст, назначение альтеплазы в качестве стандарта по оказанию помощи при инсульте, развитие побочных эффектов или серьезных нежелательных явлений (СНЯ), а также оценка по модифицированной шкале Рэнкина (мшР) через 90 дней.
Собрали данные о 9613 пациентах с ишемическим инсультом, из которых 9046 были зачислены в испытание нейропротекторов в течение 6 часов от момента появления симптомов инсульта и 567 — в течение 12 часов. В общей сложности 8438 (87,8%) из 9613 пациентов были зачислены в течение периода, одобренного для проведения внутривенного тромболизиса (в течение 3 часов от начала инсульта). В общей сложности 2755 (32,6%) из 8438 пациентов провели системный тромболизис, согласно принятой в медицинских учреждениях практике на момент проведения испытаний. Пациентов, которым проводили тромболизис, зачислили в испытание в 2004 г. (±2,6 года), а пациентов, которым не проводили тромболизис — в 2002 г. (±3,5 года).
Предупреждения и противопоказания
Изучили базу данных VISTA для выявления всех доступных показателей, свидетельствующих о наличии предупреждений и противопоказаний к лечению альтеплазой. Пациентам приписывали наличие или отсутствие ограничений и противопоказаний и исключили пациентов с отсутствующими данными из анализа соответствующей переменной. Пациенты могли фигурировать более чем в 1 подгруппе. Определения ограничений и противопоказаний, доступных для анализа из архива VISTA, приведены в таблице 1.
Таблица 1. Противопоказания и ограничения.
Конечные точки
Первичной конечной точкой исследования было распределение оценки по мшР через 90 дней с использованием полной шкалы [15]. Данные об оценке по мшР были доступны для всех пациентов (n=9613). Для сравнения с ...