STROKE №4 (40) / 2015
Тромболизис в исследовании Pediatric Stroke Study
Departments of Neurology, Psychiatry and Radiology, Boston Children’s Hospital, and Department of Neurology, Harvard Medical School, Boston, MA; Division of Neurology, Department of Pediatrics, Hospital for Sick Children Toronto, Ontario, Canada; The Children’s Hospital of Philadelphia, Departments of Neurology and Pediatrics, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia; Department of Neurology, Alberta Children‘s Hospital Research Institute, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canada Alberta Children’s Hospital and Department of Clinical Neurosciences and Hotchkiss Brain Institute, University of Calgary, Alberta, Canada; Department of Pediatrics, McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada; Dell Children‘s Medical Center and University of Texas at Austin College of Pharmacy; BloodCenter of Wisconsin and Department of Pediatrics and Division of Biostatistics, Medical College of Wisconsin, Milwaukee; Center for Integrated Brain Research, Seattle Children’s Research Institute, WA; and Seattle Children‘s Hospital, Department of Neurology, University of Washington, Seattl.
Инсульт является серьезным острым неврологическим состоянием в педиатрической практике, при этом ежегодная заболеваемость им составляет от 2,3 до 13 случаев на 100 тыс. детей [1–3]. Хотя летальный исход после инсульта у большинства детей не развивается, последствия повреждения головного мозга сохраняются на протяжении дальнейшей жизни [4–8]. Возможность снижения заболеваемости инсультом на протяжении жизни посредством своевременного и эффективного применения тромболитиков, таких как тканевой активатор плазминогена (ТАП), детям с острым ишемическим инсультом (ОИИ), представляет собой основополагающий принцип проведения исследования эффективности тромболизиса для лечения ОИИ у детей. Выявленный высокий потенциал лечения ТАП оправдал предположение о риске развития внутричерепного кровоизлияния (ВЧК) после его использования [9]. Поскольку у взрослых риск развития кровоизлияния после системного тромболизиса связан с объемом зоны ишемии, предположили, что этот принцип справедлив и в отношении детей. Согласно известным данным о развитии фибринолитической системы, для детей раннего возраста характерно более низкое содержание эндогенного ТАП и более высокое содержание ингибитора активатора плазминогена-1, чем у взрослых, что оправдывает начало проведения исследования по выбору оптимального режима дозирования, введение более низких доз ТАП, чем взрослым, с постепенным увеличением до принятой в настоящий момент дозы для взрослых, которая составляет 0,9 мг/кг, и тщательной оценкой фармакокинетики ТАП [10].
В настоящее время информацию о детях, которым проводили системный тромболизис, можно найти в описаниях случаев, небольших исследованиях серий случаев, и базах данных клиник. Тщательного изучения эффективности методов лечения детей с острым инсультом до настоящего времени не проводили. В различных центрах подходы к лечению отличаются, что отражает отсутствие исследований, на основании результатов которых формируются протоколы лечения. Несмотря на то что ТАП не одобрен для использования при инсульте у детей, согласно сообщениям, около 2% детей с острым инсультом проводили системный тромболизис в США, несмотря на отсутствие данных о безопасности и эффективности ТАП у детей [11–14].
В 2010 г. Национальный институт неврологических расстройств и инсульта (NINDS) финансировал проведение первого проспективного испытания экспериментального лечения острого инсульта у детей ¾ Thrombolysis in Pediatric Stroke (TIPS) (грант Национальных институтов здравоохранения [NIH] R01NS065848). Испытание TIPS является многоцентровым междисциплинарным проектом для определения безопасности, оптимальной дозы и возможности проведения системного тромболизиса у детей с ОИИ. К вторичным целям относятся изучение фармакокинетики ТАП у детей и оценка клинических исходов через 3 месяца. В декабре 2013 г. NIH закрыло испытание TIPS из-за отсутствия включенных в исследование пациентов. В настоящей работе мы приводим данные, полученные во время разработки и начала проведения испытания TIPS, краткое описание протокола и данные о проблемах, возникших в ходе проведения исследования.
Основное беспокойство вызывает развитие симптомного ВЧК после использования ТАП у детей с ОИИ. При проведении системного тромболизиса у взрослых, согласно рекомендациям NINDS, внутривенное введение ТАП при ОИИ ассоциировано с развитием симптомного ВЧК в 6,4% случаев [15]. Этот риск может быть ниже у молодых пациентов, потому что ни у одного из 48 молодых людей (в возрасте 16–49 лет) после проведения системного тромболизиса по поводу ОИИ не развилось симптомного ВЧК [16]. У взрослых с острым инсультом увеличение объема гематомы после системного тромболизиса коррелирует с развитием более неблагоприятного неврологического исхода [17].
В детском возрасте фибринолитическая система еще незрелая [10, 18–20]. По сравнению со взрослыми у детей исходная концентрация свободного ТАП ниже, а содержание ингибитора активатора плазминогена-1 выше [20, 21]. Кроме того, у детей выше объем распределения [22, 23] и печеночный клиренс препарата, в связи с чем выведение ТАП может происходить быстрее [24]. Это позволяет предположить, что для проведения тромболизиса у детей с ОИИ необходимы более высокие дозы ТАП, чем те, которые применяют у взрослых.
Большинство детей с ОИИ поступают на лечение в период от 0 до 6 часов от момента появления симптомов инсульта [25, 26]. Тем не менее в условиях стационара может появиться значительная отсрочка лечения, связанная с проведением диагностических манипуляций [15, 25–29]. Как ожидалось, во всех центрах, участвующих в исследовании TIPS, должны были разработать и соблюдать протоколы по лечению острого инсульта для быстрой диагностики острого инсульта у детей и обеспечения быстрого начала проведения системного тромболизиса соответствующим пациентам. Важно отметить, что методы обследования детей, поступающих с...
