Трудности диагностики поражения почек при хроническом лимфоцитарном лейкозе и индолентных лимфомах

Проведен поиск по базам данных MEDLINE/PubMed, EMBASE и Web of Science и Elibrary.ru с использованием ключевых слов: паранеопластическая гломерулопатия, индолентные лимфомы с целью изучения различных вариантов поражения почек при лимфопролиферативных заболеваниях (ЛПЗ). Поражение почек может быть диагностировано в дебюте ЛПЗ или при его прогрессии, рецидиве. В то же время верифицировать наличие ЛПЗ возможно по результатам нефробиопсии при отсутствии характерной клинической картины гематологического заболевания. Причинами поражения почек в онкогематологической практике являются: специфическая лимфоидная инфильтрация органа, усугубление коморбидной патологии, присоединившаяся инфекция, паранеопластические реакции, синдром лизиса опухоли и токсическое поражение почек лекарственными средствами с повреждением клубочков, канальцев или сосудов почек.

Введение

С появлением новых методов лечения улучшилась общая выживаемость и безрецидивная выживаемость пациентов со злокачественными новообразованиями как при сόлидных опухолях, так и при онкогематологических заболеваниях [1–2].

В структуре лимфопролиферативных заболеваний (ЛПЗ) выделяют «агрессивные» и «неагрессивные – индолентные» В-клеточные лимфомы. К индолентным относят хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)/лимфома из малых лимфоцитов, лимфома маргинальной зоны, экстранодальная лимфома из клеток маргинальной зоны, ассоциированная с первичным синдромом Шегрена, фолликулярная лимфома, макроглобулинемия Вальденстрема (МВ) [3–6].

Частота поражения почек при ЛПЗ

Нефропатии при некоторых ЛПЗ диагностируют в 69–90% [6, 7]. Повреждения почек при неходжкинских лимфомах (НХЛ) наблюдаются у 10–14% пациентов [7]. Так, при НХЛ криоглобулинемию диагностировали у трети пациентов [7], а клинически очевидная гломерулопатия была у каждого пятого из них. Поражение почек (гломерулопатию) диагностируют при ХЛЛ (3,7%)/лимфоме из малых лимфоцитов (40%), а также при диффузной В-крупноклеточной лимфоме (36,2%) и NK/T-клеточной лимфоме (11–20%) [6–7].

В то же время частота первичных лимфом почек не превышает 1% [7].

Риск поражения почек при ЛПЗ (на момент постановки диагноза) ассоциирован с мужским полом, пожилым и старческим возрастом, более поздней стадией заболевания и некоторыми характеристиками ХЛЛ [6, 8].

Патогенез поражения почек при ЛПЗ

Есть несколько факторов, вызывающих поражение почек при ЛПЗ. Поражение почек при ЛПЗ происходит в результате лимфоидной инфильтрации паренхимы органа с повреждением клубочков и канальцев на любом этапе течения опухоли: в дебюте заболевания, при прогрессии, рецидиве [6–10]. В почках может быть сочетанная диффузная опухолевая лимфоидная и нелимфоидная (рак) пролиферация [2, 7]. Есть мнение, что первичная лимфома почек может развиться из почечных лимфатических протоков или очагов воспаления с вовлечением лимфоцитов [7].

Патогенез болезни минимальных изменений (БМИ) при ЛПЗ неясен. Основное нарушение при данной патологии сводится к снижению в базальной мембране содержания полианионов, что приводит к уменьшению отрицательного заряда в мембране и потере альбумина («селективная» клубочковая протеинурия). Причина химических изменений в мембране и структурное изменение подоцитов неизвестны. Существует мнение о значении дисфункции Т-лимфоцитов и нарушения клеточного иммунного ответа при лимфоме Ходжкина (ЛХ). В частности, Т-лимфоциты секретируют фактор, приводящий к дезорганизации цитоскелета подоцитов [7].

Паранеопластическая мембранозная нефропатия (МН) обусловлена аутоиммунными механизмами с образованием иммунных комплексов и последующим развитием амилоидоза [9].

Ген c-maf отвечает за активацию белка c-mip [7], имеющего патогенетическое значение в развитии БМИ при ЛХ [7]. В норме формирование цитоскелета подоцита происходит в результате взаимодействия тирозинкиназы Fyn с нефрином, а также с белком

Вискотта–Олдрича (WASР) и Nck. Фосфорилированный нефрин взаимодействует с несколькими киназами (например, Akt) и обеспечивает жизнеспособность подоцитов. При ЛХ в клетках Березовского-Рида-Штернберга и в подоцитах увеличивается содержание белка c-mip, который блокирует процессы фосфорилирования и активации ряда белков. Так, например, он блокирует передачу сигналов и взаимодействие нефрина с тирозинкиназой Fyn и тем самым подавляет процесс фосфорилирования нефрина. Кроме того, белок c-mip блокирует взаимодействие Fyn с WASР, Nck и нефрином, в результате чего происходит дезорганизация цитоскелета и сглаживаются ножки подоцитов [7].

Особую клиническую ситуацию представляет моноклональная гаммапатия неопределенного значения, сочетающаяся с поражением почек, – моноклональная гаммапатия ренального значения (МГРЗ) [11-15]. Концепция МГРЗ была предложена Международной группой по изучению поражения почек и моноклональной гаммапатии (International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research group) и подразумевает патологическое состояние, обусловленное пролиферацией клона В-клеток или плазматических клеток, не достигающего критериев, необходимых для начала лечения по онкогематологическим показаниям, но продуцирующего легкие цепи (ЛЦ), что приводит к специфическому повреждению почек с неуклонным прогрессированием ренальной дисфункции и ухудшением прогноза болезни [6, 11–15].

У 20% больных МГРЗ с течением времени развиваются очевидные лимфопролиферативные заболевания – множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, первичный AL-амилоидоз. Ранее применявшиеся методы диагностики не позволяли отличить пул свободных легких цепей (СЛЦ) от пула ЛЦ, связанных с моноклональными иммуноглобулинами, что резко снижало чувствительность этих исследований. Для выявления олигосекреторной моноклональной гаммапатии в настоящее время совместно используют электрофорез, иммунофиксацию крови и суточной мочи и количественную оценку уровня СЛЦ в сыворотке крови методом Freelite [16, 17]....

Михайлова З.Д., Сайдов А.Д., Черепанова В.В.