Тяжелая бронхиальная астма. Современные возможности диагностики и лечения

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.5.110-120

21.05.2019
61

1) Уральский государственный медицинский университет, Екатеринбург, Россия; 2) Медицинское объединение «Новая больница», Екатеринбург, Россия

Статья содержит обзор литературных данных о критериях диагностики и современных подходах к лечению тяжелой бронхиальной астмы (ТБА), имеющей высокое медико-социальное значение. Для подтверждения диагноза необходима оценка аллергологического статуса, определение биологических маркеров заболевания. Рассматриваются существующие возможности терапии моноклональными антителами этой формы заболевания, а также наиболее изученные варианты будущего лечения ТБА.

Введение

Бронхиальная астма (БА) является гетерогенным заболеванием, характеризующимся хроническим воспалением дыхательных путей, наличием респираторных симптомов, таких как свистящие хрипы, одышка, заложенность в груди и кашель, которые варьируются по времени и интенсивности и проявляются вместе с вариабельной обструкцией дыхательных путей. Гетерогенность БА проявляется различными фенотипами заболевания, многие из которых возможно выделить в обычной клинической практике [1].

В клинической практике врача больные БА составляют значительную часть. Современное здравоохранение рассматривает БА, в частности тяжелую бронхиальную астму (ТБА), как глобальную проблему здравоохранения, охватившую весь мир.

В мире насчитывают около 300 млн человек, страдающих астмой, что составляет 5% населения планеты. Люди всех возрастов во всем мире страдают этим хроническим заболеванием дыхательных путей, которое при недостаточно эффективном лечении может значительно ограничивать повседневную жизнь пациентов и даже приводить к смерти [2].

Определено, что бронхиальная астма – многофакторное заболевание, на тяжесть течения которого влияют климат, расовая принадлежность, генетика, уровень развития общества, а также сопутствующая патология [2]. К ТБА относят пациентов, у которых контроль не достигается при использовании максимально высоких доз рекомендованных препаратов (рефрактерная астма, стероид-резистентная астма), а также больных, у которых контроль астмы достижим только при использовании максимальных доз лекарственных препаратов, включая системные глюкокортикостероиды (СГКС) [3].

Характеристика ТБА

Диагностика тяжелой терапевтически резистентной астмы требует тщательного уточнения и подтверждения диагноза, определения эндотипической и фенотипической характеристики заболевания и решения вопроса о назначении таргетной биологической терапии.

В зависимости от иммунологической характеристики воспаления выделяются Т2-эндотип и неТ2-эндотип [4].

  • Т2-эндотип БА, реализуемый за счет преобладания Th2-ответа (аллергическая астма) или высокой активности врожденных лимфоидных клеток 2-го типа ILC – «innate lymphoid cells» (неаллергический и аллергический варианты БА) и проявляющиеся преимущественно эозинофильным воспалением. Т2-воспаление связано с высокими уровнями интерлейкина-5 (ИЛ-5) и ИЛ-13.
  • НеТ2-эндотип БА, реализуемый, вероятно, через Тh1- и Th17-клетки и ассоциированный с преимущественно нейтрофильным воспалением в слизистой оболочке бронха. Характеристика фенотипов и эндотипов БА представлена в табл. 1 [2].

Фенотипы и эндотипы БА у одного и того же больного могут меняться. Неблагоприятная динамика заболевания чаще наблюдается у больных неаллергическим фенотипом БА под влиянием факторов окружающей среды, аллергенов, сезонных влияний, экологических факторов, инфекции органов дыхания, терапии ИГКС [5].

В табл. 2 дана клинико-иммунологическая характеристика фенотипов БА и особенно терапии [6].

Определение фенотипа БА в клинической практике помогает врачу определять тактику ведения пациента, подбора дозировки ИГКС, прогнозировать эффективность лечения, а также проведения профилактических мероприятий.

Современные подходы к классификации БА основаны на выявлении специфических биомаркеров, лежащих в основе изменений бронхиального дерева. Биомаркеры, определяющие подходы к терапии БА, представлены в табл. 3 [7].

Эозинофилы индуцированной мокроты. Эозинофилы являются ключевыми игроками в клеточной кооперации бронхиального воспалительного иммунного ответа при T2-эндотипе БА. Как при аллергической, так и при неаллергической форме эозинофильного фенотипа астмы уровни эозинофилов в мокроте могут быть повышены и варьируются от 1 до 50%, что также сопровождается эозинофилией тканей и крови [8]. Уровень эозинофилов в индуцированной мокроте ≥2–3% у взрослых пациентов с БА позволяет диагностировать эозинофильную астму (более надежен уровень эозинофилии мокроты ≥3%) [9]. Анализ мокроты, характеризующийся чувствительностью >80% и специфичностью 95%, считается наиболее надежным способом определения эозинофильного воспаления при БА [10]. Однако в ряде случаев получение мокроты крайне затруднительно для больных БА, в связи с этим проводится поиск других потенциальных биомаркеров, характеризующихся достоверно высокой корреляцией с бронхиальной эозинофилией. В качестве одного из таких суррогатных биомаркеров в настоящее время рассматривается уровень эозинофилов периферической крови.

Эозинофилы периферической крови. Определение абсолютного числа эозинофилов в периферической крови может быть использовано в качестве прогностического биомаркера [11]. Рост числа эозинофилов в периферической крови коррелирует со степенью тяжести БА и обратно пропорционален ОФВ1 [12].

Высокие показатели числа эозинофилов в крови связаны с повышенной частотой обострений, а также распространенностью (% пациентов) будущих обострений, начиная с порогового значения ≥300 кл/мкл. Наиболее сильной эта связь была при пороговом значении числа эозинофилов в крови ≥400 кл/мкл [13].

Уровень эозинофилов крови 400–450 кл/мкл и более (по результатам ≥2 исследований) представляет собой достоверный биомаркер, позволяющий спрогнозировать наличие эозинофилии мокроты и значимый положительный эффект от назначения ряда таргетных биологических молекул, например анти-ИЛ-5-препаратов.

Установлено, что повышенные уровни эозинофилов крови служат фактором риска смертельных исходов при БА. Так, больные с повышением уровня эозинофилов в крови в 4,3 раза больше подвержены риску смерти по сравнению с пациентами с нормальным содержанием эозинофилов крови [14].

Возможные диагностические критерии идентификации фенотипа тяжелой эозинофильной астмы (ТЭА) отражены в табл. 4 [15].

Оксид азота выдыхаемого воздуха. Уровень фракционного оксида азота выдыхаемого воздуха (FeNO) также может быть рассмотрен в качестве потенциального суррогатного биомаркера для характеристики выраженности эозинофильного воспаления в дыхательных путей при T2-эндотипе БА. На основании многочисленных исследований в настоящее время выявлены общие закономерности изменения уровня FeNO при различных патологических состояниях бронхолегочной системы. Доказано, что выдыхаемый оксид азота, продуцируемый в дыхательных путях активными воспалительными клетками – эозинофилами и нейтрофилами, является одним из маркеров аллергического воспаления дыхательных путей, позволяет дифференцировать характер поражения и оценить эффект от назначаемой для предупреждения обострений терапии. К преимуществам методики определения уровня FeNO относятся неинвазивный забор материала, быстрота исполнения, безопасность, высокие воспроизводимость и специфичность, а также отсутствие возрастных ограничений, что позволяет рекомендовать его для широкого внедрения в клиническую практику [16–18]. Эозинофилия мокроты часто прямо коррелирует с содержанием оксида азота в выдыхаемом воздухе у больных БА. В то же время следует помнить о высокой вариабельности показателя FeNO и зависимости его значения от многих факторов, включая курение и терапию ГКС.

Периостин и дипептидилпептидаза 4 (ДПП-4). ИЛ-13 влияет на различные клетки, в т.ч. эпителиальные, стимулируя их к секреции матриксных протеинов, одним из которых является периостин. Периостин является секретируемым матрицеллюлярным белком, связанным с фиброзом, и его экспрессия активируется с помощью рекомбинантных ИЛ-4 и -13 в культивируемых эпителиальных клетках бронхиального дерева и фибробластах бронхов [19]. В ряде исследований пациенты с плохо контролируемой БА, имеющие высокий уровень периостина в плазме крови до начала терапии, проявляли значимо больший эффект в ответ на анти-ИЛ-13-препарат лебрикизумаб, что позволяет предположить значение периостина в качестве биомаркера для определения популяции больных, для которых эффективность лечения антителами против ИЛ-13 будет наиболее эффективной [20, 21].

ДПП-4 – еще один матриксный белок, синтез которого эпителиальными клетками также регулируется при участии ИЛ-13. ДПП-4 рассматривают как потенциальный биомаркер для выбора таргетной анти-ИЛ-13-терапии больных тяжелой БА.

В многоцентровом исследовании фазы 2b при участии 452 взрослых больных БА, перенесших 2–6 обострений за 12 месяцев продемонстрировано, что тралокинумаб улучшал ОФВ1 у пациентов, которые отличались повышенным уровнем периостина и ДПП-4, в отличие от больных астмой, у которых уровни этих биомаркеров оказались нормальными. Тралокинумаб также уменьшал частоту обострений у пациентов с повышенным уровнем периостина [22].

Выдыхаемый угарный газ. Неинва-зивная оценка воспаления дыхательных путей потенциально полезна при лечении БА. В некоторых исследованиях сообщалось, что содержание выдыхаемого монооксида углерода (CO) значительно увеличивается у астматиков, не получавших ГКС [18, 23]. CO в организме в основном происходит из-за деградации гемоглобина ферментом гемоксигеназа (Hemoxigenaza – HO) [24]. Было обнаружено, что экспрессия индуцибельной изоформы HO-1 повышается в альвеолярных макрофагах у астматиков в связи с увеличением выдыхаемого CO. Эти данные свидетельствуют о том, что CO может быть кандидатом неинвазивного биомаркера воспаления дыхательных путей. В мета-анализе J. Zhang et al. показано, что у пациентов с БА определялся значительно более высокий уровень CO по сравнению со здоровыми субъектами [24]. Установлено, что у пациентов с БА, получавших СГКС и/или ИГКС, были более низкие уровни CO по сравнению с больными БА, не лечившимися ГКС (0,79 промилле против 1,39; p>0,05) [24]. Сравнительная оценка концентрации СО в выдыхаемом воздухе показала значительно более высокое содержание угарного газа у больных БА независимо от уровня контроля по сравнению со здоровыми субъектами. В цитируемом мета-анализе, основанном на 18 исследованиях 632 астматиков и 734 здоровых субъектов, показано, что концентрация CO в выдыхаемом воздухе повышается как у взрослых, так и у детей с БА независимо от лечения ГКС, тяжести заболевания или уровня контроля астмы [24]. В то же время повышенные уровни выдыхаемого СО наблюдались при обострении астмы и уменьшались после лечения СГКС [25].

Помимо БА при других заболеваниях, таких как аллергический ринит, бронхоэктатическая болезнь, инфекции нижних и верхних дыхательных путей, интерстициальные заболевания легких и муковисцидоз, также определялось увеличение концентрации СО в выдыхаемом воздухе [18, 24]. Установлено, что уровень CO повышен у пациентов с бессимптомной атопией. Эти данные свидетельствуют о том, что повышенный уровень СО может быть одним из индикаторов воспаления дыхательных путей.

Вопросы базисной терапии ТБА

Современное лечение БА основано на максимальной элиминации провоцирующих факторов и прерывании каскада воспалительных реакций с помощью фармакологических средств. В настоящее время в основе терапии БА легкоперсистирующего и среднего течения препаратами выбора являются ИГКС и ИГКС в сочетании с длительнодействующими β2-агонистами (ДДБА) [1, 2]. В качестве терапии второй линии используются М-холинолитики длительного действия, теофиллины, антилейкотриеновые препараты, СГКС, а также новые генно-инженерные препараты.

Современное развитие генно-инженерных биотехнологий переводит вопрос о целесообразности биофенотипирования и эндотипирования БА со ступени научной дискуссии на качественно новый уровень с очевидным значением для практической медицины. В ближайшие 5–10 лет ожидается значительное расширение возможностей терапии тяжелой, плохо контролируемой астмы, основанное на внедрении в практику новых иммунобиологических препаратов, предназначенных для таргетной терапии: антитела к IgЕ (омализумаб), анти-ИЛ-5 (реслизумаб, меполизумаб) и анти-ИЛ-5Rα (бенрализумаб), анти-ИЛ-4Rα (дупилумаб) и анти-ИЛ-13 (лебрикизумаб, тралокинумаб). Все эти препараты позволят сделать подход к лечению тяжелой терапевтически резистентной астмы более целенаправленным и эффективным для достижения лучших результатов [26].

К особенностям эффективного применения указанных дорогостоящих биопрепаратов относится необходимость поиска чувствительных и специфичных биомаркеров, позволяющих разрабатывать четкие аргументированные критерии для определения группы больных с наиболее высокой прогнозируемостью положительного ответа на терапию. Биофенотипический подход к выбору препарата таргетной терапии тяжелой БА у взрослых представлен на рисунке [26].

Характеристика моноклональных антител для лечения ТБА дана в табл. 5 в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препаратов.

Омализумаб (Ксолар) – рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела к IgE, основу которых составляет молекула IgG1 человека. Препарат связывает циркулирующие в крови IgE, тем самым блокируя аллергический каскад на раннем этапе его развития. При этом наблюдается достоверное уменьшение числа клеток, несущих на своей поверхности рецепторы к IgE (прежде всего базофилов и тучных клеток), снижается число эозинофилов в подслизистом слое бронхов, подавляются реакции ранней и поздней фаз аллергического ответа [27]. Установлено, что у больных атопической БА омализумаб достоверно уменьшает число эозинофилов в биоптатах слизистой оболочки бронхов и индуцированной мокроте, уменьшает число клеток с высокоаффинными рецепторами для IgE [27]. Это первый нестероидный препарат, обладающий выраженным противовоспалительным эффектом. Эффективность омализумаба при тяжелой аллергической БА продемонстрирована в ряде обширных рандомизированных клинических исследований. Во всех исследованиях показано снижение (на 19–58%) частоты тяжелых обострений БА, улучшение качества жизни пациентов, снижение гормональной нагрузки за счет уменьшения дозы ГКС, уменьшение симптомов и потребности в скоропомощных препаратах. Омализумаб, как правило, хорошо переносится, и частота побочных эффектов на омализумаб не отличается от плацебо. Однако в нескольких исследованиях зарегистрирована анафилактическая реакция, развившаяся в ответ на инъекцию омализумаба, что обусловливает необходимость проведения терапии подготовленным персоналом в условиях медицинского учреждения.

Добавление омализумаба к терапии больных тяжелой БА значимо влияет на ряд фармакоэкономических показателей, уменьшая:

  • частоту обострений, в т.ч. тяжелых (на 50%);
  • число внеплановых визитов к врачу (были у 3% пациентов, получавших омализумаб, по сравнению с 7,4% в контрольной группе);
  • число госпитализаций (в одном из исследований в течение года был госпитализирован каждый 8-й пациент, находившийся на терапии омализумабом, по сравнению с каждым 4-м, получавшим традиционное лечение);
  • число обращений за экстренной медицинской помощью (0,33 за год у пациентов, получавших омализумаб, по сравнению с 0,62 в контрольной группе).

Меполизумаб (Нукала) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое связывает и ингибирует ИЛ-5, первичный цитокин, ответственный за активацию, продукцию и дифференциацию эозинофилов. Доказательства клинической эффективности меполизумаба основывались преимущественно на трех рандомизированных контролируемых исследованиях (DREAM, MENSA и SIRIUS), сравнивавших меполизумаб с плацебо. Соответствующая популяция была определена с точки зрения степени тяжести астмы (четыре или более обострений в предыдущем году и/или зависимость от поддерживающих доз СГКС) и степени эозинофилии (число эозинофилов в крови ≥300 кл/мкл в предыдущий год) [28]. В плацебо-контролируемом исследовании DREAM назначался меполизумаб внутривенно в дозах 75 мг, 250 или 750 мг и в исследовании MENSA в дозе 75 мг внутривенно или 100 мг подкожно [28]. Оценка функции легких определен на 32-й неделе, когда среднее увеличение от исходного уровня ОФВ1 до бронходилатации было на 100 мл больше в группе внутривенного введения меполизумаба, чем в группе плацебо (р=0,02), и на 98 мл больше в группе подкожного введения меполизумаба, чем в группе плацебо (р=0,03). Среднее увеличение относительно исходного уровня ОФВ1 после пробы с бронхолитиком было на 146 мл больше в группе внутривенного введения меполизумаба, чем в группе плацебо (р=0,003), и на 138 мл больше в группе подкожного введения меполизумаба, чем в группе плацебо (р=0,004) [28]. В данных исследованиях были случаи смерти пациентов (3 человека), не связанные с введением препарата и с обострением основного заболевания, и 7–9% побочных эффектов, наиболее частыми из которых были головная боль и назофарингит.

Еще одним значимым показанием к лечению меполизумабом служит наличие полипозного риносинусита, что характерно для тяжелой неконтролируемой астмы, преимущественно с поздним началом. Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование 1:1 в шести центрах трех стран (Бельгия, Нидерланды и Великобритания). Возраст пациентов составил от 18 до 70 лет. Данное исследование было направлено на то, чтобы определить, может ли лечение меполизумабом снизить потребность в хирургическом вмешательстве в отношении пациентов с тяжелыми рецидивирующими двусторонними полипами носа, получающими местную терапию ГКС. Исследование продемонстрировало статистически значимое снижение доли пациентов, которые соответствовали критериям, требующим хирургического вмешательства уже через 4 недели после последней дозы меполизумаба по сравнению с группой плацебо. Это подтверждается клинически значимым улучшением симптомов и показателями Sino-Nasal Outcome Test-22 (SNOТ-22) – предиктора постоперационного улучшения у пациентов с хроническим синуситом в группе меполизумаба по сравнению с группой плацебо [29]. Анализ обзора литературы и сравнительных клинических исследований меполизумаба и омализумаба показал, что лечение меполизумабом приводило к большему снижению клинически значимых обострений (отношение шансов [ОШ]=0,63, 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,45–0,89), но не обострений, требующих госпитализации, по сравнению с омализумабом (ОШ – 0,58, 95% ДИ – 0,16–2,13) и сопоставимому влиянию на функцию легких и профили переносимости [30].

Реслизумаб (Синкейро) представляет собой гуманизированное моноклональное иммуноглобулиновое IgG4k-антитело, нацеленное на ИЛ-5. Реслизумаб связывается с высокой аффинностью с циркулирующим человеческим ИЛ-5 и подавляет сигнальный путь ИЛ-5, потенциально нарушая созревание и выживание эозинофилов. Рандомизированные плацебо-контролируемые исследования III фазы продемонстрировали на 16-й и 52-й неделях уменьшение годовой частоты обострений среди больных тяжелой эозинофильной БА на фоне лечения ИГКС на 54% и увеличение ОФВ1 на фоне лечения реслизумабом [31].

К концу исследования терапия реслизумабом вызвала прирост ОФВ1 на 237 мл [31]. Установлено, что реслизумаб снижает частоту обострений и улучшает функцию легких пациентов с тяжелой неконтролируемой эозинофильной астмой. Согласно сравнительной характеристике, проведенной M. Mukherjee et al., сравнивали эффективность терапии индивидуально дозированной от массы тела внутривенной формой реслизумаба больных тяжелой астмой с неадекватным ответом на лечение меполизумабом для подкожного введения в фиксированной дозе 100 мг [32]. В данное исследование были включены 10 преднизолон-зависимых пациентов с ТБА с эозинофилией крови >300 кл/мкл и эозинофилией мокроты >3%, которые ранее получали на протяжении ≥12 месяцев фиксированную дозу меполизумаба (100 мг) подкожно каждые 4 недели.

Получены следующие результаты:

  • у СГКС-зависимых пациентов с ТЭА, ранее продемонстрировавших неадекватный ответ на терапию меполизумабом, лечение реслизумабом в течение 4 месяцев привело к снижению уровня эозинофилов на ≥50% и/или нормализации значений в крови и мокроте (<300 кл>
  • улучшились показатели ACQ (Asthma Control Questionnaire) на ≥1,5;
  • отсутствие обострений астмы, требующих дополнительной дозы СГКС.

Девять из 10 преднизолон-зависимых пациентов, лечившихся реслизумабом, продемонстрировали адекватный ответ, против 4 из 10 при лечении меполизумабом. Только реслизумаб статистически значимо уменьшал эозинофилию мокроты по сравнению с исходным уровнем (р=0,002). У 5 (из 6) пациентов со стойкой эозинофилией мокроты >3% на фоне лечения меполизумабом реслизумаб позволил достичь контроля эозинофильного воспаления в дыхательных путях (<3% эозинофилов в мокроте).

Авторы показали, что содержание ИЛ-5, связанного с Ig, было более выраженным в мокроте пациентов во время терапии меполизумабом по сравнению с реслизумабом (р=0,004), что указывает на возможность образования иммунных комплексов в связи с недостаточной концентрацией моноклональных антител (МАТ) в дыхательных путях [32]. Установлено, что реслизумаб уменьшал уровни эозинофильной пероксидазы (EPX) индуцированной мокроты на 65,4% по сравнению с исходным уровнем (р=0,03), в то время как после лечения меполизумабом не наблюдалось значимого снижения уровней EPX в мокроте (р=0,82). Реслизумаб продемонстрировал по сравнению с меполизумабом улучшение контроля ТБА на 57,2% по результатам заполнения ACQ-5 (p=0,006) [32].

Бенрализумаб (Faserna) – антиэозинофильное моноклональное антитело (моноклональное антитело к α-субъединице рецептора ИЛ-5), вызывающее быстрое и практически полное снижение уровня эозинофилов в крови в течение 24 часов, что подтверждается результатами исследования препарата в исследованиях SIROCCO, CALIMA [33]. Исследования включили пациентов в возрасте от 12 до 72 лет с тяжелой неконтролируемой эозинофильной астмой. Результаты исследования оказались достаточно показательными: ежегодная частота обострений снизилась на 51 и 36% соответственно, прирост ОФВ1 составил до 159 мл и сократилось потребление ГКС на 75%. Бенрализумаб способствовал быстрой элиминации эозинофилов из крови до уровней, граничащих с неопределяемыми [33].

Лебрикизумаб – новое гуманизированное моноклональное антитело, разработанное для специфического блокирования действия ИЛ-13 – цитокина, участвующего в процессах воспаления дыхательных путей и развития бронхиальной обструкции у некоторых групп пациентов. Все больше и больше клинических испытаний пытались оценить клиническую пользу моноклональных антител против ИЛ-13 для неконтролируемой астмы. Целью данного исследования служит оценка эффективности и безопасности моноклональных антител против ИЛ-13 при неконтролируемой астме. LAVOLTA-I и -II «Roche» представляют собой идентичные двойные слепые рандомизированные многоцентровые плацебо-контролируемые исследования III фазы, предназначенные для оценки эффективности и безопасности препарата лебрикизумаб для пациентов с ТБА, не поддающейся контролю, несмотря на проведение стандартного лечения ИГКС в сочетании с препаратом поддерживающей терапии.

В общей сложности в данных исследованиях участвовали более 2100 пациентов из 28 стран [34]. Первичной конечной точкой в обоих исследованиях была частота обострений астмы за 52 недели. Оценка первичной и дополнительных конечных точек проводилась на основе подгруппы пациентов с более высоким уровнем сывороточного периостина или эозинофилов крови.

В исследовании LAVOLTA-I достигнута первичная конечная точка, демонстрирующая значительное уменьшение частоты обострений астмы у пациентов с повышенным уровнем сывороточного периостина или эозинофилов крови, являющихся биомаркерами воспаления дыхательных путей. Кроме того, данное исследование показало значимое улучшение функции легких, которое определялось по ОФВ1. Однако наблюдаемый эффект, описываемый первичной и дополнительными конечными точками, был менее выраженным, чем в исследованиях II фазы с препаратом лебрикизумаб. В связи с этим клиническая разработка лебрикизумаба для лечения астмы была приостановлена [34].

Дупилумаб (Dupilumab) – моноклональное антитело к α-субъединице ИЛ-4-рецептора, которая блокирует сигнальные пути ИЛ-4 и -13. Дупилумаб ограничивает активность белков, отвечающих за воспаление воздушных путей в легких, которое служит основной причиной развития астмы. В проведенном клиническом исследовании больных среднетяжелой и тяжелой эозинофильной БА были получены обнадеживающие результаты в виде уменьшения доли пациентов с обострением астмы на 87% по сравнению с плацебо. ОФВ1 улучшился более чем на 200 мл при добавлении дупилумаба к ИГКС по сравнению с плацебо, причем этот рост сохранялся во время уменьшения их дозировки и отмены. Это особенно примечательно, потому что пациенты, входящие в исследования, имели ОФВ1 примерно 70% от прогнозируемой величины [35, 36]. При рассмотрении профиля безопасности и переносимости в отношении плацебо во время лечения дупилумабом отмечены более высокая частота реакций в месте инъекции, ринофарингит, тошнота и головная боль. Кроме того, прогрессирующая кожная сыпь, крапивница и отек возникли у одного пациента, получавшего дупилумаб, потребовавшего неургентной симптоматической терапии (СГКС и антигистаминные препараты) и немедленного прерывания лечения. Удивительно и неожиданно, но дупилумаб, по-видимому, повышает уровень эозинофилов; данное явление было выявлено у четырех пациентов. Поэтому с учетом ограниченного размера исследуемой популяции (n=52), получавшей дупилумаб в этом исследовании, общий диапазон возможных побочных эффектов неизвестен и необходим их тщательный мониторинг.

Заключение

Согласно международным статистическим данным, в современной популяции пациентов с БА отмечается тенденция к увеличению резистентности к стандартной базисной фармакотерапии ИГКС/ДДБА, антилейкотриеновым препаратам и тиотропия бромиду (Спирива Респимат). Совершенствование лечения тяжелой трудно контролируемой БА осуществляется в зависимости от фенотипа болезни и должно предусматривать использование таргетной терапии МАТ.

Список литературы

1. Бронхиальная астма. Клинические рекомендации, 2018. URL: www.spulmo.ru

2. Global strategy for asthma management and prevention, 2018. Available at: http://www.ginasthma.org/uploads/users/files/GINA

3. Bousqet J., Mantzouranis E., Cruz A.A., et al. Uniform definition of asthma severity, control and exacerbations: document presented for the World Health Organization Consultation on Severe Asthma. J Allergy Clin Immunol. 2010;126:926–38. Doi: 10.1016/j.jaci.2010.07.019.

4. Ненашева Н.М. Биологическая терапия бронхиальной астмы: настоявшее и будущее. Consilium Medicum. 2016;18:30–8.

5. Hancox R.L. Cowan D.C., Aldridge R.E., et al. Asthma phenotypes: consistency of classification using induced sputum. Respirology. 2012;17(3):461–66. Doi: 10.1111/j.1440-1843.2011.02113.x.

6. Wenzel S. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nature Medicine. 2012;18(5):716–25. Doi: 10.1038/nm.2678.

7. Murano A., Lemanske R.F., Hellings P.W., et al. Precision medicine in patients with allergic diseases: Airway diseases and atopic dermatitis-PRACTALL document of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology and the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. J Allergy Clin Immunol. 2016;137(5):1347–58. Doi: 10.1016/j.jaci.2016.03.010.

8. Fahy J. Eosinophilic and neutrophilic inflammation in asthma: insights from clinical studies. Proc Am Thorac Soc. 2009;6:256–59. Doi: 10.1513/pats.200808-087RM.

9. Louis R., Lau L., Bron A.O., et al. The relationship between airways inflammation and asthma severity. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:9–16.

10. Wardlaw A.J., Brightling C., Green R., et al. Eosinophils in asthma and other allergic. Br Med Bulletin. 2000;256(4):985–1003.

11. van Veen I.H., ten Brinke A., Gauw S.A., et al. Consistency of sputum eosinophilia in difficult-to-treat asthma: a 5-year follow-up study. J Allergy Clin Immunol. 2009;124:615–17. Doi: 10.1016/j.jaci.2009.06.029.

12. Ulrik C. Peripheral eosinophil counts as a marker of disease activity in intrinsic and extrinsic asthma. Clin Exp Allergy. 1995;25:820–27.

13. Ali Z., Dirks C.G., Ulrik C.S. Long-term Mortality Among Adults with Asthma: a 25-yaer follow-up of 1,075 outpatients with asthma. Chest. 2013;143:1649–55. Doi: 10.1378/chest.12-2289.

14. Zieger R.S., Schatz M., Li Q., et al. High blood eosinophil count is a risk factor for future asthma exacerbations in adult persistent asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014;2(6):741–50. Doi: 10.1016/j.jaip.2014.06.005.

15. Buhl R., Humbert M., Bjermer L., et al. Severe eosinophilic asthma: a roadmap to consensus. Eur Respir J. 2017;49:1700634. Doi: 10.1183/13993003.00634-2017.

16. Цыпленкова С.Э., Мизерницкий Ю..Л. Уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе как биологический маркер аллергического воспаления дыхательных путей у детей. Пульмонология. 2007;4:69–78.

17. Харитонов С.А., Барнс П.Дж., Чучалин А.Г. Окись азота (NO) в выдыхаемом воздухе: новый тест в пульмонологии. Пульмонология. 1997;7:7–13.

18. Jarvis M.J., Russell M.A., Saloojee Y. Expired air carbon monoxide: a simple breath test of tobacco smoke intake. Br. Med. J. 1980;281(6238):484–85.

19. Jia G., Erickson R.W., Choy D., et al. Periostin is a systemic biomarker of eosinophilic airway inflammation in asthmatic patients. J Allergy Clin Immunol. 2012;130:647–54. Doi: 10.1016/j.jaci.2012.06.025.

20. Scheerens H., Arron J.R., Su Z., et al. Predictive and pharmacodynamic biomarkers of interleukin-13 blockade: effect of lebrikizumab on late phase asthmatic response to allergen challenge. J Allergy Clin Immunol. 2011;127(2):AB164.

21. Hanania N.A., Noonan M.J., Corren J., et al. Efficacy and safety of lebrikizumab in severe uncontrolled asthma: results from the lute and verse phase II randomized, double-blind, placebo-controlled trials. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(2):AB402.

22. Brightling C.E., Chanez P., Leigh R., et al. Efficacy and safety of tralokinumab in patients with severe uncontrolled asthma: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet. 2015;3(9):692–701. Doi:10.1016/s2213-2600(15)00197-6.

23. Kharitonov S.A, Barnes P.J. Exhaled markers of pulmonary disease. Am J Resp Crit Care Med. 2001;163(7):1693–722.

24. Zhang J., Yao X., Yu R., et al. Exhaled carbon monoxide in asthmatics: a meta-analysis. Respir Res. 2010;11(1):50. Doi: 10.1186/1465-9921-11-50.

25. Yamara M., Sekizawa K., Ishizuka M., et al. Exhaled carbon monoxide levels during treatment of acute asthma. Eur Respr J. 1999;13:757–60.

26. Ильина Н.И., Ненашева Н.М., Авдеев С.Н. и др. Алгоритм биофенотипирования и выбор таргетной терапии тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы с эозинофильным типом воспаления дыхательных путей. Российский аллергологический журнал. 2017;3:5–18.

27. Thomson N.C., Chaudhuri R. Omalizumab: Clinical Use for the Management of Asthma. Clinical Medicine Insights: Circulatory, Respir Pulm Med. 2012:CCRPM.S7793. Doi:10.4137/ccrpm.s7793.

28. Ortega H.G., Yancey S.W., Mayer B., et al. Severe eosinophilic asthma treated with mepolizumab stratified by baseline eosinophil thresholds: a secondary analysis of the DREAM and MENSA studies. Lancet. Respir Med. 2016;4(7):549–56. Doi: 10.1016/S2213-2600(16)30031-5.

29. Bachert C., Sousa A.R., Lund V.J., et al. Reduced need for surgery in severe nasal polyposis with mepolizumab: Randomized trial. J Allerg. Clin Immunol. 2017;140(4):1024–31. Doi: 10.1016/j.jaci.2017.05.044.

30. Cockle S.M., Stynes G., Gunsoy N.B., et al. Comparative effectiveness of mepolizumab and omalizumab in severe asthma: An indirect treatment comparison. Respir Med. 2017;123:140–48. Doi: 10.1016/j.rmed.2016.12.009.

31. Castro M., Zangrilli J., Wechsler M.E., et al. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two multicentre, parallel, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet. Respir Med. 2015;3:355–66. Doi: 10.1016/S2213-2600(15)00042-9.

32. Mukherjee M., Paramo F., Kjarsgaard M., et al. Weight-adjusted Intravenous Reslizumab in Severe Asthma with Inadequate Response to Fixed-Dose Subcutaneous Mepolizumab. Am J Respir Crit Care Med. 2018;197(1):38–46. Doi:10.1164/rccm.201707-1323oc.

33. FitzGerald J.M., Bleecker E.R., Nair P., et al. Benralizumab an anti-interleukin-5 receptor α monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016;29:2128–41. Doi: 10.1016/S0140-6736(16)31322-8.

34. Hanania N.A., Korenblat P., Chapman K.R., et al. Efficacy and safety of lebrikizumab in patients with uncontrolled asthma (LAVOLTA I and LAVOLTA II): replicate, phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trials. Lancet. Respir Med. 2016;4(10):781–96. Doi: 10.1016/S2213-2600(16)30265-X.

35. Wenzel S., Ford L., Pearlman D., et al. Dupilumab in Persistent Asthma with Elevated Eosinophil Levels. N Engl J Med. 2013;368(26):2455–66. Doi: 10.1056/NEJMoa1304048.

36. Vatrella A., Fabozzi I., Calabrese C., et al. Dupilumab: a novel treatment for asthma. J Asthma Aller. 2014;7:123–30. Doi: 10.2147/JAA.S52387.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: И.В. Лещенко, д.м.н., проф. кафедры фтизиатрии и пульмонологии Уральского государственного медицинского университета; научный руководитель клиники Медицинское объединение «Новая больница», Екатеринбург, Россия; e-mail: leshchenkoiv@yandex.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6168-0957; Адрес: 620102, Россия, Екатеринбург, ул. Гурзуфская, 55

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь