STROKE №3 / 2011
Визуализация активации микроглии при инсульте
Абстракт. Активированная микроглия является одним из наиболее важных клеточных компонентов воспалительной реакции после инсульта, которая развивается на ранней стадии не только в зоне инфаркта, но и в отдаленных областях, связанных с очагом первичного поражения проводящими путями. Разработка различных радиолигандов для белка транслокатора — белка митохондриальной мембраны, экспрессируемого клетками микроглии при переходе их из состояния покоя в активное состояние, позволяет изучать временну´ю динамику этого клеточного компонента воспалительной реакции в мозге in vivo в моделях на животных и при инсульте у человека с использованием позитронно-эмиссионной томографии. В этой статье рассматриваются преимущества и ограничения существующих и будущих методов визуализации микроглии, а также новые результаты мультимодальных подходов к визуализации при клиническом инсульте, в которых предпринята попытка объединить визуализацию микроглии с диффузионно-тензорной визуализацией для изучения клинической значимости активации микроглии в отдаленных от первичного очага областях по проводящим путям в отношении восстановления после инсульта.
Микроглия составляет до 10% от общего числа клеток головного мозга. В качестве резидентных макрофагов центральной нервной системы (ЦНС) микроглия фагоцитирует продукты распада клеток, чужеродные антигены и очень чувствительна к патологическим событиям, включая ишемию [1]. Микроглия переходит из состояния покоя в активное состояние в ответ на повреждения ЦНС, стимулирующие ее фагоцитарную функцию [2]. При этом в процессе активации происходит изменение эффекторных программ клеток микроглии путем изменения их морфологии, пролиферации, высвобождения провоспалительных соединений и повышения экспрессии иммуномодулирующих поверхностных антигенов [3]. Одним из последствий активации является повышение в митохондриях активированной микроглии экспрессии белка-транслокатора 18 кДа (TSPO), который ранее был известен как периферический бензодиазепиновый рецептор (ПБР), и в связи с этим его можно использовать как биомаркер воспаления. Было разработано несколько радиолигандов для визуализации активированной микроглии в экспериментальных моделях и при различных заболеваниях ЦНС [4, 5].
После этого краткого ознакомления с белком-транслокатором/ПБР в статье рассматриваются лиганды для визуализации TSPO, обсуждается экспрессия TSPO при инсульте и дан обзор современной литературы об экспрессии TSPO в моделях на животных и по данным клинических исследований с участием людей.
Белок-транслокатор/ПБР
TSPO является белком массой 18 кДа, локализованным на внешней мембране митохондрий. Он входит в гетеро-олигомерный комплекс, состоящий из потенциал-зависимого анионного канала и переносчика адениннуклеотида, формирующих, вероятно, митохондриальную пору переходной проницаемости [6]. Он играет роль в синтезе стероидов, но предполагается наличие и других его функций в клетках микроглии. TSPO впервые обнаружили в качестве участка связывания бензодиазепинов, отличного от центрального связывающего участка γ-аминомасляного ацидергического рецептора, в связи с чем его назвали ПБР [7]. Такая терминология сбивает с толку, поскольку этот рецептор не участвует в опосредовании эффектов бензодиазепинов. В связи с этим он был переименован в "белок транслокатор 18 кДА" (TSPO). Этот термин соответствует его роли в транслокации холестерина в стероид-синтезирующие клетки и содержит указание на молекулярную массу протеина [8]. Усиление связывания Ro5-4864 (бензодиазепина) и PK 11195 (изохинолина) обнаружили в качестве признака активации микроглии и косвенного показателя дегенерации нейронов [9]. В настоящее время его считают маркером нейровоспаления, а не нейродегенерации, поскольку TSPO регулярно обнаруживают и при ненейродегенеративных заболеваниях головного мозга.
Лиганды для TSPO/ПБР
Было синтезировано много лигандов для TSPO, и 3H-, 11C-и 18F-меченые соединения изучили в моделях на животных. Эти радиолиганды относятся к разным классам химических соединений – бензодиазепинам, карбоксамидам хинолина, ацетамидам индола, алкалоидам барвинка, оксодигидропуринам, феноксиарилацетамидам и имидазопиридинам [5, 10] – но лишь немногие из них используют в практике. Первым радиоактивным индикатором, который до сих пор широко используется в исследованиях, является 11C-PK 11195, хотя его применение сопряжено с многочисленными ограничениями [5]: высокий уровень неспецифического связывания и низкое отношение сигнал-шум затрудняет его количественную оценку, углерод-11 мечение (период полураспада 20,38 минут) ограничивает его клиническое применение, а количественная оценка соответствующих параметров, таких как кинетические константы и связывающий потенциал, осложняется трудностями в определении истинной референсной области (т.е., области без рецепторов). Таким образом, интерпретация результатов была ограничена главным образом выявлением совпадения между областями с повышенным поглощением PK 11195 и известным распределением зон патологических изменений [11, 12]. В особом случае ипсилатерального поражения, такого как инсульт, соотношение поглощения (по отношению к зеркальным областям в непораженном полушарии) частично является причиной региональных различий в неспецифическом связывании. Увеличение соотношения поглощения свидетельствует о повышении активности микроглии. Повышение неспецифического связывания в контрлатеральной очагу поражения области может привести к ложноотрицательным результатам. Радиолиганды для нейровоспаления со значительно улучшенным по отношению к PK 11195 отношением патологическое накопление/фоновое содержание в настоящее время являются предметом изучения в моделях на животных. Как отмечали F. Chauveau и соавт. [5], у нескольких новых феноксиарил ацетамидов и имидазопиридиновых радиоактивных индикаторов это отношение более высокое, чем у PK 11195, а у некоторых отмечены благоприятные фармакокинетические свойства. Кроме того, в настоящее время доступны и изучаются некоторые перспективные фтор-18 радиоактивные индикаторы (18F-PBR06, 18F-FEDHA1106, 18F-DPA-714) [13], их использование, возможно, станет решающим шагом для более широкого распространения ...
