Влияние Рефнота на иммунитет у онкологических больных

Новый отечественный иммуномодулятор Рефнот является гибридной молекулой двух биологически активных агентов – фактора некроза опухоли α и тимозинаα1. Представлены результаты исследования влияния Рефнота в сочетании с химиотерапией на основные показатели иммунитета у больных диссеминированной меланомой кожи, не получавших ранее лекарственного лечения по поводу диссеминации болезни. Проводили иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови с использованием многопараметрового цитометрического анализа на разных этапах лечения. Рефнот в сочетании с химиотерапией оказал положительное воздействие на основные популяции Т-клеточного звена иммунитета, а также на естественные киллеры и их цитотоксическую активность.

Препарат Рефнот, разработанный НПП «Фармаклон», представляет собой гибридную молекулу рекомбинантного фактора некроза опухоли α (ФНО-α) и тимозина α1. Он состоит из 185 аминокислотных остатков, из которых последние 28 на С-конце являются последовательностью тимозина α1. ФНО-α был идентифицирован в 1975 г. в сыворотке мышей, инфицированных BCG и инъецированных липополисахаридом (LPS), как гликопротеин, способный индуцировать геморрагический некроз сарком, трансплантированных мышам подкожно [1]. В 1984 г. после клонирования ДНК ФНО-α был создан рекомбинантный человеческий ФНО-α, который вызывал геморрагический некроз трансплантированных сарком, индуцированных метилхолантреном у сингенных мышей [2]. ФНО-α способен индуцировать апоптоз, некроз и аутофагию опухолевых клеток различного происхождения. При определенных условиях ФНО-α может вызывать избирательную деструкцию кровеносных сосудов в опухоли, что играет большую роль в его противоопухолевом эффекте [3–5]. В условиях in vitro ФНО-α усиливает цитотоксическое и апоптотическое действие химиопрепаратов в отношении клеток злокачественных опухолей [6]. Этот цитокин синтезируется главным образом иммунными клетками (макрофагами, дендритными клетками, лимфоцитами) и оказывает значительное влияние как на врожденный, так и на адаптивный иммунитет. Он способен активировать Т- и дендритные клетки, что приводит к усилению противоопухолевого адаптивного иммунного ответа [5]. ФНО-α является основным регулятором иммунного и воспалительного ответа на опухоль, обладает выраженным цитотоксическим, цитостатическим и иммуномодулирующим эффектами [7]. Однако при системном введении рекомбинантный ФНО-α высокотоксичен для человека, что не позволяет достигать необходимых терапевтических доз. Таким образом, применение ФНО-α в медицине оказалось ограниченным его побочными эффектами и было временно прекращено. Начался поиск новых гибридных молекул на его основе [8, 9]. Значимые клинические результаты были получены при применении ФНО-α в монотерапии или в комбинации с мелфаланом при изолированной регионарной перфузии у пациентов с меланомой или саркомой конечностей. При меланоме объективный ответ был достигнут более чем 90% больных [10, 11]. Имеется также сообщение о регрессе неоперабельных метастазов колоректального рака при изолированной перфузии печени ФНО-α совместно с мелфаланом [7].

Тимозин α1 – естественный лимфопоэтический фактор тимуса, был впервые идентифицирован и охарактеризован A.L. Goldstein и соавт. [12]. Тимозин α1 является эндогенным регулятором как врожденного, так и адаптивного иммунитета [13]. В экспериментальных и клинических исследованиях тимозин α1 продемонстрировал противоопухолевую активность в комбинации с другими видами иммуно- и химиотерапии [14–16].

Таким образом, Рефнот является уникальным соединением – гибридной молекулой двух биологически активных агентов: цитокина ФНО-α и тимозина α1. Рефнот в отличие от ФНО-α характеризуется низкой системной токсичностью, однако сохраняет противоопухолевую активность дан...

З.Г. Кадагидзе, Е.Г. Славина, А.И. Черткова, М.Е. Абрамов