Влияние мутаций гена CFTR на течение муковисцидоза у детей

Проведено генетическое обследование 132 больных муковисцидозом. У обследованных пациентов наиболее часто встречались мутации F508del (83,3 %), CFTRdele2,3(21kb) (7,6 %). Для носителей мутации F508del в гомо- или гетерозиготном состоянии характерно преобладание смешанной формы заболевания, а также быстрое прогрессирование бронхолегочного процесса, частое и раннее инфицирование грамотрицательной флорой, формирование тяжелых поражений печени. У пациентов с “мягким” генотипом заболевание протекает более благоприятно, чем у больных с “тяжелыми” мутациями.

Введение

Муковисцидоз (МВ) – наиболее частое аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутацией гена CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), характеризующееся клиническим полиморфизмом. Ген CFTR, расположенный на длинном плече хромосомы 7 в области q31, имеющий протяженность около 250 т. п. н. (тысяч пар нуклеотидов) и включающий 27 экзонов, был идентифицирован в результате генетических исследований в 1989 г. [1].

На сегодняшний день выявлено более 1500 мутаций гена, ответственных за развитие симптомов MB, из которых большинство являются редкими или даже уникальными [1–3]. Частота мутаций значительно колеблется в зависимости от популяции. Наиболее распространенной мутацией в мире является делеция трех нуклеотидов в 10-м экзоне, приводящая к потере остатка фенилаланина в 508-м положении молекулы белка (F508del).

В результате многоцентровых исследований было выявлено, что в России наиболее часто встречаются следующие МВ-мутации: F508del – 52,0 %, CFTRdele2,3(21kb) – 6,3 %, N1303K – 2,4 %, 2184insA – 1,8 %, 2143delT – 2,0 %, W1282X – 2,7 %, G542X – 1,9 %, 3849 + 10kbC-T – 1,5 %, R334W – 0,7 %, S1196X – 0,5 %. Общая доля МВ-мутаций, идентифицированных у российских больных, составляет около 75 % всех обследованных мутантных хромосом [1–3].

Влияние специфической CFTR-мутации на тяжесть заболевания зависит от различных факторов, таких как тип мутации (миссенс-мутации, делеционный сдвиг рамки и т. д.), воздействие мутации на структуру и функцию белка (класс мутации) и положение мутации внутри гена (локализация в функциональных или структурных регионах) [1, 5–9].

Западные ученые установили тесную взаимосвязь нарушения экзокринной функции поджелудочной железы с CFTR-генотипом у больных МВ [5, 6, 8]. Вскоре после клонирования гена CFTR недостаточность функции поджелудочной железы была обнаружена практически у всех больных МВ, гомозиготных по мутации F508del, что подтвердило тесную связь между панкреатическим статусом и CFTR-генотипом [6, 7, 9]. В 1990-х гг. была идентифицирована группа мутаций, ассоциированных с ...

Сергиенко Д.Ф., Башкина О.А., Галимзянов Х.М.