Влияние полиморфизмов С677Т и А1298С гена MTHFR на репродуктивную функцию мужчин

Введение. Изменения в спермограмме ассоциированы с бесплодием и, вероятно, определяются полиморфизмами многих генов, участвующих в сперматогенезе. Метаболизм фолатов играет важную роль в сперматогенезе, поскольку он вовлечен в процессы синтеза, репарации и метилирования ДНК.
Цель исследования: изучить распределение полиморфизмов С677Т (rs 1801133) и А1298С (rs 1801131) гена MTHFR среди бесплодных и фертильных мужчин Московского региона и выявить возможную ассоциацию этих полиморфизмов с риском развития патоспермии.
Материалы и методы. В исследование включены 127 бесплодных пациентов с разными формами патоспермии и 68 фертильных мужчин, имеющих одного и более детей. Генотипирование полиморфизмов MTHFR (C677T и А1298C) проводили методом полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР-РВ).
Результаты. Анализ распределения генотипов MTHFR (С677Т и А1298C) не выявил статистически значимых различий между группами бесплодных и фертильных мужчин. Частота минорного аллеля 1298С в подгруппе с астенозооспермией составила 52%, в подгруппе с тератоспермией – 36% и в подгруппе мужчин с азооспермией – 33% (χ2=8,67; р=0,003).
Заключение. Выявленная ассоциативная связь аллеля 1298C гена MTHFR с риском астенозооспермии позволяет рекомендовать проведение молекулярно-генетических исследований с целью выявления носителей данного аллеля среди пациентов с патоcпермией.

Введение. В мире бесплодны 10–15% супружеских пар [1–5]. В России этот показатель достиг 17,2% [6]. Несмотря на значительные успехи в изучении механизмов женского бесплодия, мужское бесплодие в 50% случаев классифицируется как идиопатическое [7, 8]. Доказано, что 15–30% всех случаев бесплодия мужчин обусловлены микроделециями Y-хромосомы, хромосомными аберрациями и мутациями гена CFTR [9, 10].

Исследования российских и зарубежных авторов показали, что генетической основой мужского бесплодия как полиэтиологического заболевания могут быть полиморфизмы многих генов, продукты которых участвуют в метаболических реакциях и реализуются в защитных механизмах клеток [7, 10–12]. Многоступенчатый процесс сперматогенеза контролируется совместным действием порядка 2300 генов, каждый из которых может служить потенциальным генетическим фактором риска мужского бесплодия [2].

Значительная часть современных исследователей определяет ведущую роль генетических факторов в нарушении сперматогенеза, снижении качества спермы и развитии патоспермии у мужчин с бесплодием [7, 9, 10, 12, 13]. Характер нарушений спермограммы у мужчин с бесплодием варьируется в диапазоне от снижения количества сперматозоидов (олигозооспермия) в эякуляте до их полного отсутствия (азооспермия). Также различают снижение подвижности сперматозоидов (астенозооспермия) и нарушения их морфологии (тератозооспермия) [1]. Нередко у мужчин с бесплодием встречается комбинация нарушений нескольких параметров эякулята – олигоастенотератозооспермия.

К возможным механизмам нарушения фертильности мужчин и развития патоспермии относят токсический эффект гипергомоцистеинемии, нарушение процессов синтеза и метилирования ДНК в быстроделящихся половых клетках [14]. Гипергомоцистеинемия служит следствием снижения активности ферментов фолатного обмена и недостатка фолата в рационе [15, 16]. Нарушение функции метаболизирующих ферментов фолатного обмена приводит к накоплению гомоцистеина в клетках и повышению общего уровня гомоцистеина в плазме [17]. По этой причине полиморфизмы генов, кодирующих синтез ключевых ферментов фолатного цикла (MTHFR, MTR, MTRR), влияющие на активность метаболизирующих ферментов, могут выступать потенциальным фактором риска мужского бесплодия [18].

Ключевым ферментом фолатного цикла является фермент 5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR) [MIM 236250], который переводит фолиевую кислоту в ее активную форму – 5-метилтетрагидрофолат. Ген MTHFR локализуется на коротком плече хромосомы 1(1р36.3) и состоит из 11 экзонов [13, 16]. Длина кодирующего участка гена составляет около 1980 пар нуклеотидов.

Клиническое значение имеют два полиморфизма гена MTHFR: С677Т в экзоне 4 (rs 1801133) и А1298С в экзоне 7 (rs 1801131), определяющие снижение активности фермента [14, 19]. Миссенс-мутация С677Т обусловлена замещением цитозина на тимин в положении 677 и вызывает замену аланина на валин (p.Ala222Val) в каталитическом домене белка-фермента [11, 20]. У гомозигот по аллелю 677Т активность фермента снижена на 70%, у гетерозигот – на 35%.

Аллель 677Т гена MTHFR встречается в популяциях мира с разной частотой. В европейских странах его частота колеблется в пределах от 19% (в Великобритании) до 55% (в Испании) [11]. В азиатских популяциях частота аллеля 677Т достигает 2% в Индонезии и 38% в Китае [11, 20]. У афроамериканцев Южной Каролины этот аллель встречается с частотой 11%; у индейцев Бра...

Н.Г. Кульченко, Г.И. Мяндина, Х. Альхеджой, Е.В. Тарасенко