Влияние повышенных концентраций прогестерона в день введения триггера овуляции на исходы циклов ЭКО в протоколах с агонистами ГнРГ

Цель исследования. Оценить частоту встречаемости и влияние повышения уровня прогестерона в день введения хорионического гонадотропина человека (ХГч) на эффективность лечения бесплодия в программе ЭКО в протоколах с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ). Материал и методы. Проведено клиническое контролируемое исследование у 253 пациенток с трубно-перитонеальным и/или мужским фактором бесплодия и у 19 доноров ооцитов, которые получали лечение в программах ВРТ. Стимуляцию функции яичников проводили по стандартному длинному протоколу с использованием препаратов рекомбинантного ФСГ (рФСГ) у 141 (51,8%) пациенток и человеческого менопаузального гонадотропина (чМГ) – у 131 (48,2%). Использовали пороговое значение сывороточного уровня прогестерона для определения преждевременной лютеинизации (ПЛ) – 4,77 нмоль/л (1,5 нг/мл; коэффициент пересчета 3,18). В зависимости от уровня прогестерона в день введения ХГч пациентки были разделены на группы: 1 группа (n=233) – прогестерон <4,77 нмоль/л; группа 2 (n=39) – прогестерон ≥4,77 нмоль/л. Результаты. Частота встречаемости повышения уровня сывороточного прогестерона ≥4,77 нмоль/л (1,5 нг/мл) в день введения ХГч составила 14,3%. В группе с повышенным прогестероном наблюдался более высокий уровень Е2 в день введения ХГч (9913,41±717,7 пмоль/л и 7330,9±269,4 пмоль/л; р=0,0001), получено большее количество ооцитов (13,1±0,8 и 9,87±0,3; р=0,0001) и использована большая доза индуктора (2719,2±155,1МЕ и 2340,1±57,1 МЕ; р=0,006) в сравнении с группой с нормальным уровнем сывороточного прогестерона. При этом различий в количестве зрелых ооцитов (М II) (8,85±0,2 и 9,84±0,6; р=0,135) и зигот (2 PN) (7,07±0,2 и 7,8±0,6; р=0,211) выявлено не было. Анализ частоты ПЛ в зависимости от используемого индуктора показал, что концентрация прогестерона ≥4,77 нмоль/л в день введения ХГч наблюдалась у 10 пациенток (7,6%) в группе чМГ и у 29 пациенток (20,6%) в группе рФСГ. Клиническая беременность на перенос эмбрионов была достигнута у 92 из 217 пациенток в группе с нормальным уровнем сывороточного прогестерона в день введения ХГч (42,3%) и у 5 из 31 пациенток в группе с высоким уровнем прогестерона (16,1%) (р=0,005). Заключение. Уровень сывороточного прогестерона в день введения ХГч связан с количеством полученных ооцитов и концентрацией Е2 в конце стимуляции, а также с суммарной дозой гонадотропинов. Наиболее часто ПЛ наблюдается при использовании рФСГ. Частота клинической беременности существенно снижается при концентрации прогестерона ≥4,77 нмоль/л в день введения ХГч.

Повышение эффективности методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) является актуальной задачей современной репродуктивной медицины. Поскольку стимуляция суперовуляции – важный этап программы ЭКО, во многом определяющий ее результативность, перспективным направлением репродуктологии является оптимизация протоколов стимуляции суперовуляции с учетом индивидуальных особенностей репродуктивной системы женщины.

Развитие и рост нескольких фолликулов в результате гормональной стимуляции яичников в программе ЭКО увеличивает количество полученных эмбрионов, доступных для переноса. При этом стимуляция яичников вызывает закономерное увеличение сывороточного уровня эстрадиола (Е2) и прогестерона. Полагают, что одна из причин низкой эффективности программы ЭКО – преждевременная лютеинизация (ПЛ) – повышение уровня прогестерона в сыворотке крови в день введения хорионического гонадотропина человека (ХГч) [1].

ПЛ осложняет в среднем от 12,4 до 52,3% циклов ВРТ [2], варьируя от 5–35% в длинных протоколах с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) до 85% в коротких протоколах с аГнРГ, а в протоколах с антагонистами ГнРГ (антГнРГ) составляет 13–71% [3].

Патогенез ПЛ в программах ВРТ плохо изучен. До появления аналогов ГнРГ ПЛ была следствием преждевременного пика ЛГ, что приводило к плохому качеству ооцитов и эмбрионов, низкому уровню фертилизации и частоты наступления беременности в программах ВРТ [4, 5]. С внедрением аналогов ГнРГ в рутинную практику стимуляции суперовуляции стали предполагать, что повышение прогестерона является результатом неполной десенситизации гипофиза [6], но более поздние исследования не подтвердили эти предположения [7, 8]. Наиболее сложен и противоречив механизм развития ПЛ в длинных протоколах с аГнРГ, поскольку они предотвращают преждевременный пик ЛГ у 95–98% пациенток [8]. В последние годы появились данные, что повышение прогестерона перед назначением ХГч в циклах с аналогами ГнРГ может быть результатом стимуляции как таковой, и прежде всего результатом ответа на стимуляцию ФСГ, а не ЛГ [9–11].

Несмотря на существенную распространенность ПЛ, в литературе продолжаются дебаты о ее влиянии на исходы программ ЭКО/ИКСИ. В то время как некоторые исследователи не находят существенной взаимосвязи между ПЛ и вероятностью наступления беременности [2, 3], другие подтверждают ее неблагоприятный эффект на исходы ВРТ за счет негативного влияния либо на параметры фолликуло-, оо- и эмбриогенеза [12], либо на рецептивность эндометрия [9, 10]. Последний систематический обзор и метаанализ 60 000 циклов, проведенный С. Venetis и соавт. (2013), показал, что частота прогрессирующей беременности снижается при концентрации прогестерона в день введения триггера овуляции более 0,8 нг/мл [1].

Однако большинство исследователей используют пороговое значение прогестерона ≥1,5 нг/мл [9].

Наличие негативной ассоциация между повышением прогестрона в день назначения ХГч и наступлением беременности диктует необходимость разработки лечебных подходов для предотвращения влияния ПЛ на эффективность программ ЭКО. Наоборот, отсутствие этой связи свидетельствует о том, что исследование прогестерона в течение фолликулярной фазы или в день назначения ХГч нецелесообразно [13].

Таким образом, отсутствие однозначных данных о механизме развития и влияния ПЛ на исходы циклов ВРТ послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель: оценить частоту встречаемости и влияние повышения уровня прогестерона в день введения ХГч на эффективность лечения бесплодия в программе ЭКО в протоколах с аГнРГ.

Материал и методы исследования

Проведено клиническое контролируемое исследование у 253 пациенток с трубно-перитонеальным и/или мужским факторами бесплодия, которые получали лечение в программах ВРТ, и у 19 доноров ооцитов. Критерии включения: возраст до 38 лет, уровень ФСГ <12 МЕ/л, регулярный менструальный цикл 21–35 дней, не более 2 безуспешных попыток ЭКО в анамнезе. Критерии исключения: наружный и внутренний эндометриоз III–IV степени распространения, интерстициальная или субсерозная миома матки размером более 4 см, пороки развития внутренних половых органов, включая состояния после хирургической коррекции, патозооспермия III–IV степени, развитие синдрома гиперстимуляции яичников средней или тяжелой степени на фоне стимуляции функции яичников в данном цикле ЭКО. Информированное согласие на участие в исследовании было получено у всех пациенток.

Возраст пациенток, включенных в исследование, составил 32,1±0,2 года. Бесплодие было обусловлено трубно-перитонеальным фактором у 116 (45,8%) пациенток, мужским – у 73 (28,9%), сочетание факторов наблюдалось у 66 (25,8%) больных. Наружный генитальный эндометриоз I–II степени распространения диагностирован у 57 (21%) пациенток. Первичное и вторичное бесплодие встречалось ...

Митюрина Е.В., Перминова С.Г., Дуринян Э.Р., Иванец Т.Ю., Абубакиров А.Н.