Влияние повышенных концентраций прогестерона в день введения триггера овуляции на исходы циклов ЭКО в протоколах с агонистами ГнРГ

01.06.2014
2718

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва
Цель исследования. Оценить частоту встречаемости и влияние повышения уровня прогестерона в день введения хорионического гонадотропина человека (ХГч) на эффективность лечения бесплодия в программе ЭКО в протоколах с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ). Материал и методы. Проведено клиническое контролируемое исследование у 253 пациенток с трубно-перитонеальным и/или мужским фактором бесплодия и у 19 доноров ооцитов, которые получали лечение в программах ВРТ. Стимуляцию функции яичников проводили по стандартному длинному протоколу с использованием препаратов рекомбинантного ФСГ (рФСГ) у 141 (51,8%) пациенток и человеческого менопаузального гонадотропина (чМГ) – у 131 (48,2%). Использовали пороговое значение сывороточного уровня прогестерона для определения преждевременной лютеинизации (ПЛ) – 4,77 нмоль/л (1,5 нг/мл; коэффициент пересчета 3,18). В зависимости от уровня прогестерона в день введения ХГч пациентки были разделены на группы: 1 группа (n=233) – прогестерон <4,77 нмоль/л; группа 2 (n=39) – прогестерон ≥4,77 нмоль/л. Результаты. Частота встречаемости повышения уровня сывороточного прогестерона ≥4,77 нмоль/л (1,5 нг/мл) в день введения ХГч составила 14,3%. В группе с повышенным прогестероном наблюдался более высокий уровень Е2 в день введения ХГч (9913,41±717,7 пмоль/л и 7330,9±269,4 пмоль/л; р=0,0001), получено большее количество ооцитов (13,1±0,8 и 9,87±0,3; р=0,0001) и использована большая доза индуктора (2719,2±155,1МЕ и 2340,1±57,1 МЕ; р=0,006) в сравнении с группой с нормальным уровнем сывороточного прогестерона. При этом различий в количестве зрелых ооцитов (М II) (8,85±0,2 и 9,84±0,6; р=0,135) и зигот (2 PN) (7,07±0,2 и 7,8±0,6; р=0,211) выявлено не было. Анализ частоты ПЛ в зависимости от используемого индуктора показал, что концентрация прогестерона ≥4,77 нмоль/л в день введения ХГч наблюдалась у 10 пациенток (7,6%) в группе чМГ и у 29 пациенток (20,6%) в группе рФСГ. Клиническая беременность на перенос эмбрионов была достигнута у 92 из 217 пациенток в группе с нормальным уровнем сывороточного прогестерона в день введения ХГч (42,3%) и у 5 из 31 пациенток в группе с высоким уровнем прогестерона (16,1%) (р=0,005). Заключение. Уровень сывороточного прогестерона в день введения ХГч связан с количеством полученных ооцитов и концентрацией Е2 в конце стимуляции, а также с суммарной дозой гонадотропинов. Наиболее часто ПЛ наблюдается при использовании рФСГ. Частота клинической беременности существенно снижается при концентрации прогестерона ≥4,77 нмоль/л в день введения ХГч.

Повышение эффективности методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) является актуальной задачей современной репродуктивной медицины. Поскольку стимуляция суперовуляции – важный этап программы ЭКО, во многом определяющий ее результативность, перспективным направлением репродуктологии является оптимизация протоколов стимуляции суперовуляции с учетом индивидуальных особенностей репродуктивной системы женщины.

Развитие и рост нескольких фолликулов в результате гормональной стимуляции яичников в программе ЭКО увеличивает количество полученных эмбрионов, доступных для переноса. При этом стимуляция яичников вызывает закономерное увеличение сывороточного уровня эстрадиола (Е2) и прогестерона. Полагают, что одна из причин низкой эффективности программы ЭКО – преждевременная лютеинизация (ПЛ) – повышение уровня прогестерона в сыворотке крови в день введения хорионического гонадотропина человека (ХГч) [1].

ПЛ осложняет в среднем от 12,4 до 52,3% циклов ВРТ [2], варьируя от 5–35% в длинных протоколах с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) до 85% в коротких протоколах с аГнРГ, а в протоколах с антагонистами ГнРГ (антГнРГ) составляет 13–71% [3].

Патогенез ПЛ в программах ВРТ плохо изучен. До появления аналогов ГнРГ ПЛ была следствием преждевременного пика ЛГ, что приводило к плохому качеству ооцитов и эмбрионов, низкому уровню фертилизации и частоты наступления беременности в программах ВРТ [4, 5]. С внедрением аналогов ГнРГ в рутинную практику стимуляции суперовуляции стали предполагать, что повышение прогестерона является результатом неполной десенситизации гипофиза [6], но более поздние исследования не подтвердили эти предположения [7, 8]. Наиболее сложен и противоречив механизм развития ПЛ в длинных протоколах с аГнРГ, поскольку они предотвращают преждевременный пик ЛГ у 95–98% пациенток [8]. В последние годы появились данные, что повышение прогестерона перед назначением ХГч в циклах с аналогами ГнРГ может быть результатом стимуляции как таковой, и прежде всего результатом ответа на стимуляцию ФСГ, а не ЛГ [9–11].

Несмотря на существенную распространенность ПЛ, в литературе продолжаются дебаты о ее влиянии на исходы программ ЭКО/ИКСИ. В то время как некоторые исследователи не находят существенной взаимосвязи между ПЛ и вероятностью наступления беременности [2, 3], другие подтверждают ее неблагоприятный эффект на исходы ВРТ за счет негативного влияния либо на параметры фолликуло-, оо- и эмбриогенеза [12], либо на рецептивность эндометрия [9, 10]. Последний систематический обзор и метаанализ 60 000 циклов, проведенный С. Venetis и соавт. (2013), показал, что частота прогрессирующей беременности снижается при концентрации прогестерона в день введения триггера овуляции более 0,8 нг/мл [1].

Однако большинство исследователей используют пороговое значение прогестерона ≥1,5 нг/мл [9].

Наличие негативной ассоциация между повышением прогестрона в день назначения ХГч и наступлением беременности диктует необходимость разработки лечебных подходов для предотвращения влияния ПЛ на эффективность программ ЭКО. Наоборот, отсутствие этой связи свидетельствует о том, что исследование прогестерона в течение фолликулярной фазы или в день назначения ХГч нецелесообразно [13].

Таким образом, отсутствие однозначных данных о механизме развития и влияния ПЛ на исходы циклов ВРТ послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель: оценить частоту встречаемости и влияние повышения уровня прогестерона в день введения ХГч на эффективность лечения бесплодия в программе ЭКО в протоколах с аГнРГ.

Материал и методы исследования

Проведено клиническое контролируемое исследование у 253 пациенток с трубно-перитонеальным и/или мужским факторами бесплодия, которые получали лечение в программах ВРТ, и у 19 доноров ооцитов. Критерии включения: возраст до 38 лет, уровень ФСГ <12 МЕ>

Возраст пациенток, включенных в исследование, составил 32,1±0,2 года. Бесплодие было обусловлено трубно-перитонеальным фактором у 116 (45,8%) пациенток, мужским – у 73 (28,9%), сочетание факторов наблюдалось у 66 (25,8%) больных. Наружный генитальный эндометриоз I–II степени распространения диагностирован у 57 (21%) пациенток. Первичное и вторичное бесплодие встречалось с одинаковой частотой (51 и 49% соответственно); продолжительность бесплодия – 5,8±0,2 года. Первая программа ЭКО проведена у 163 (59,9%) пациенток.

Стимуляцию функции яичников проводили по стандартному длинному протоколу с использованием препаратов рекомбинантного ФСГ (рФСГ) у 141 (51,8%) пациенток и человеческого менопаузального гонадотропина (чМГ) – у 131 (48,2%). Предварительную десенситизацию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы проводили с 21-го дня менструального цикла путем введения аГнРГ в дозе 0,1 мг ежедневно однократно подкожно. Введение гонадотропинов начиналось при подтверждении десенситизации: отсутствие кист яичников, толщина эндометрия не более 4 мм; уровень гормонов: Е2<100 пмоль>

Гормональный мониторинг цикла включал определение уровней ФСГ, ЛГ, Е2, прогестерона на 2–3-й день цикла после десенситизации; ЛГ, Е2, прогестерона на 6-й день стимуляции и в день введения триггера овуляции. Концентрацию гормонов в сыворотке крови определяли с использованием иммуноферментных тест-систем фирмы «Hoffmann La Roche» (Швейцария) на автоматическом анализаторе Elecsys 2010 той же фирмы, а также хемилюминесцентных тест-систем фирмы DPC на автоматическом анализаторе Immulite (USA).

Использовали пороговое значение сывороточного уровня прогестерона для определения преждевременной лютеинизации – 4,77 нмоль/л (1,5 нг/мл; коэффициент пересчета 3,18). Пороговое значение прогестерона в день введения триггера овуляции было выбрано на основании данных литературы [4]. В зависимости от уровня прогестерона в день введения ХГч пациентки были разделены на группы:

  • 1-я группа (n=233) – прогестерон <4,77 нмоль/л;
  • 2-я группа (n=39) – прогестерон ≥4,77 нмоль/л.

Проводилась оценка стартовой и суммарной дозы гонадотропинов, длительности стимуляции яичников до введения ХГч; числа полученных и зрелых ооцитов; частоты оплодотворения, качества эмбрионов. Эффективность лечения оценивали по показателям частоты наступления беременности на перенос эмбрионов. Биохимическая беременность была диагностирована на 12–14-й день после переноса эмбрионов при концентрации β-субъединицы ХГ в сыворотке крови >20 МЕ/л. Клиническую беременность подтверждали при визуализации в полости матки одного или двух плодных яиц, содержащих живые эмбрионы через 5–6 недель после переноса.

Статистический анализ результатов проводили с использованием программы IPM SРSS Statistics, версия 21. Для сравнения непараметрических данных применяли метод Манна–Уитни (для 2 групп) для несвязанных совокупностей; критерий χ2 для таблиц сопряженности признаков 2*2, 2*3 и 2*4 (для сравнения частот встречаемости признаков в анализируемых группах). Результаты представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего (М±m). Статистически значимыми считали отличия при р<0,05 (95% уровень значимости).

Результаты исследования

Анализ базальных характеристик обследованных больных показал, что статистически значимых различий по возрасту и параметрам овариального резерва у пациенток с нормальным и повышенным уровнем прогестерона выявлено не было (табл. 1).

Стартовая доза гонадотропинов была сопоставима в обеих группах (245,7±4,0 МЕ и 255,1±11,8 МЕ; р=0,596), также не отличалась продолжительность стимуляции (10,03±0,09 и 10,46±0,2 дня; р=0,102).

Результаты гормонального мониторинга не выявили достоверных различий в концентрации ФСГ, ЛГ, Е2, прогестерона на 2–3-й день цикла после десенситизации. На 6-й день стимуляции уровень ЛГ (1,6±0,09 и 1,59±0,23 МЕ/л; р=0,396) и Е2 (1727,9±109,8 и 1667,05±224,2 пмоль/л; р=0,902) также достоверно не отличался. Уровень прогестерона на 6-й день стимуляции у пациенток 1-й группы был существенно ниже, чем во 2-й группе (1,5±0,2 и 1,9±0,2 нмоль/л; р=0,0001) (табл. 1).

Было установлено, что в группе с повышенным прогестероном наблюдался более высокий уровень Е2 в день введения ХГч (9913,41±717,7 и 7330,9±269,4 пмоль/л; р=0,0001), получено большее количество ооцитов (13,1±0,8 и 9,87±0,3; р=0,0001) и использована большая суммарная доза индуктора (2719,2±155,1 и 2340,1±57,1 МЕ; р=0,006) по сравнению с группой с нормальным уровнем сывороточного прогестерона. При этом различий в количестве зрелых ооцитов (М II) (8,85±0,2 и 9,84±0,6; р=0,135) и зигот (2 PN) (7,07±0,2 и 7,8±0,6; р=0,211) выявлено не было. Не наблюдалось различий в частоте дробления и развития эмбрионов до стадии бластоцисты.

Анализ частоты ПЛ в зависимости от используемого индуктора показал, что концентрации прогестерона ≥4,77 нмоль/л в день введения ХГч наблюдались у 10 пациенток (7,6%) в группе чМГ и у 29 пациенток (20,6%) в группе рФСГ. При этом концентрация ЛГ (2,1±0,1 и 2,2±0,1 МЕ/л; р=0,046) и Е2 (6994,7±306,7 и 8453,9±411,7 пмоль/л; р=0,027) была существенно выше при использовании чМГ (табл. 2).

Среди пациенток с нормальным уровнем прогестерона было 13 (5,6%) доноров ооцитов, с повышенным уровнем прогестерона – 6 (15,4%). У 1 (0,4%) пациентки в 1-й группе ооциты не были получены, во 2-й у 1 (2,5%) наблюдалась преждевременная овуляция в связи с неполной десенситизацией.

Анализ частоты встречаемости повышенного уровня прогестерона в день введения триггера овуляции в зависимости от количества полученных ооцитов показал, что частота ПЛ существенно выше (р=0,010) у пациенток с большим количеством ооцитов (табл. 3).

Перенос эмбрионов выполнен у 217 (93,1%) пациенток в 1-й группе и у 31 (79,4%) во 2-й группе. Эмбрионы, пригодные для переноса, не были получены у 3 (1,2%) пациенток с нормальным и у 1 (2,5%) женщины с повышенным уровнем прогестерона.

Клиническая беременность на перенос эмбрионов была достигнута у 92 из 217 пациенток в группе с нормальным уровнем сывороточного прогестерона в день введения ХГч (42,3%) и у 5 из 31 пациенток в группе с высоким уровнем прогестерона (16,1%). Это различие было статистически значимым (р=0,005) (табл. 1).

Обсуждение

Частота встречаемости повышения уровня сывороточного прогестрона ≥4,77 нмоль/л (1,5 нг/мл) в день введения ХГч в нашем исследовании составила 14,3%. В литературе частота ПЛ изменяется в соответствии с используемым пороговым значением прогестерона, варьируя от 46,7% при пороговом значении 0,4–0,6 нг/мл до 12,3% при пороговом значении 1,9–3,0 нг/мл [1]. Так, в исследовании E.G. Papanikolaou и соавт. (2012) при пороговом значении прогестрона 1,5 нг/мл частота ПЛ составила 24,1% в протоколах с аГнРГ [14].

Анализ более 4000 циклов, проведенный Bosch и соавт. (2010), показал, что частота повышения прогестерона в день введения чХГ более 1,5 нг/мл составляет 8,4% в протоколах как с аГнРГ, так и антагонистом ГнРГ [9].

Проведенный анализ показал, что у пациенток с повышенным уровнем прогестерона в день введения ХГч суммарная доза индуктора была существенно выше. В исследованиях E. Bosch и соавт. (2010) высокая ежедневная доза ФСГ является фактором, ассоциированным с повышением прогестерона [9]. В нашем исследовании стартовая доза индуктора в группе с прогестероном ≥4,77 нмоль/л в день введения триггера была снижена на 10±0,5 дня стимуляции, в группе с прогестероном <4,77 нмоль/л – на 7,6±0,1 дня стимуляции. Это различие было статистически значимым (р=0,006). У 33 из 39 пациенток в 1-й группе (84,6%) и у 109 из 233 во 2-й группе (46,8%) стартовая доза гонадотропинов не изменялась (р=0,0001). Этим можно объяснить значимые различия между группами в суммарной дозе индуктора при отсутствии различий в стартовой дозе и длительности стимуляции.

Кроме того, у пациенток с уровнем прогестерона ≥4,77 нмоль/л в день введения триггера овуляции наблюдались более высокие концентрации Е2 и получено большее количество ооцитов. Результаты исследования D. Kyrou и соавт. (2009) также показали, что пациентки с высокой концентрацией Е2 имели значительно более высокий уровень прогестерона и большее количество полученных ооцитов [15]. Сочетание высокого уровня Е2 и прогестерона в конце стимуляции позволяет предположить, что одним из механизмов повышения прогестерона может служить избыточный ответ яичников на стимуляцию. Повышенный уровень прогестерона может быть связан с большим количеством растущих при стимуляции фолликулов, каждый из которых производит нормальное количество прогестерона [2], и в редких случаях – с ПЛ лидирующего фолликула [14]. По данным C.Y. Andersen (2011), концентрация прогестерона в день введения ХГч была связана с количеством фолликулов >10 мм, числом полученных ооцитов и суммарной дозой ФСГ [16]. При этом повышение концентрации прогестерона не сопровождается повышением уровня ЛГ, что подтверждают данные об отсутствии взаимосвязи между концентрацией ЛГ и прогестерона в позднюю фолликулярную фазу [9, 17]. Однако в исследовании Hugues (2011) была обнаружена положительная корреляция прогестерона с сывороточными ЛГ у пациентов в протоколах с аГнРГ. Авторы предполагают, что в условиях десенситизации ЛГ может косвенно способствовать росту сывороточного прогестерона [18]. В нашем исследовании концентрации ЛГ в день введения ХГч не отличались в группе пациенток с нормальным и повышенным уровнем прогестерона.

Следует отметить, что более высокий уровень прогестерона в день введения триггера овуляции наблюдался у пациенток в группе с рФСГ в сравнении с чМГ. При этом уровень ЛГ и Е2 был существенно выше при использовании чМГ. В исследовании MERIT (2006) также отмечена более высокая доля пациенток с повышением прогестерона в день введения триггера овуляции в группе женщин с рФСГ по сравнению с пациентками, получавшими чМГ (24,1 и 11,8% соответственно, р<0,001), что объясняет целесообразность использования препаратов с ЛГ-активностью, которые уменьшают, а не повышает уровень прогестерона перед назначением ХГч [19]. Использование фиксированной дозы ФСГ (150МЕ) и различных доз ЛГ (37,5 МЕ; 75 МЕ; 150 МЕ) в протоколах с аГнРГ показало, что уровень сывороточного Р позитивно коррелировал с дозой ФСГ (r=0,447, р<0,00001), но не с дозой ЛГ [11]. Эти данные подтверждают мнение, что ПЛ может быть вызвана повышением стероидогенной функции гранулезных клеток за счет интенсивной ФСГ-стимуляции, а не за счет ЛГ-активности индукторов. Однако последний метаанализ (2013) не выявил статистически значимой разницы в частоте ПЛ при сравнении исследований, в которых были использованы рФСГ и ЛГ-содержащие гонадотропины для стимуляции яичников [1].

Более высокую концентрацию Е2 в конце стимуляции в группе с чМГ можно объяснить непрерывным воздействием ЛГ из чМГ, который индуцирует ароматизацию андрогенов, что приводит к повышению концентрации Е2 в позднюю фолликулярную фазу стимулированного цикла [20]. Также это может быть связано с различной кинетикой изоформ ФСГ в двух гонадотропинах [21].

Результаты исследования показали, что повышение прогестерона в день введения ХГч ≥4,77 нмоль/л связано со снижением частоты клинической беременности. Это подтверждает важную роль концентрации прогестерона в конце стимуляции в исходах циклов ЭКО. Однако в литературе продолжаются дебаты о влиянии ПЛ на частоту наступления беременности. Так, систематический обзор и метаанализ Venetis и соавт. (2007) не выявил связи между концентрацией прогестерона в день введения чХГ и частотой наступления беременности [2]. Данное исследование было подвергнуто критике в связи с рядом недостатков. Недавний систематический обзор и метаанализ 60 000 циклов, проведенный этими же авторами, показал, что уровень прогестерона ≥0,8 нг/мл в день введения ХГч связан со значительно меньшей вероятностью наступления беременности после переноса эмбриона в лечебном цикле у женщин, подвергающихся стимуляции яичников с использованием гонадотропинов и аналогов ГнРГ. В исследовании Bosch и соавт. (2010) пациентки с уровнем прогестерона ≤1,5 нг/мл в день введения триггера овуляции имели более высокую частоту наступления беременности, чем пациентки с концентрацией прогестерона ≥1,5 нг/мл (31 и 19,1%; р=0,00006) [9].

Оказывая негативный эффект на частоту наступления беременности, повышенная концентрация прогестерона в конце стимуляции не влияет на качество ооцитов/эмбрионов. Свидетельством этого является отсутствие значимых отличий в показателях ооцито- и эмбриогенеза у пациенток с нормальным и повышенным уровнем прогестерона. Эти данные также подтверждают мнение, что ПЛ оказывает негативное влияние на исходы циклов ЭКО путем снижения рецептивности эндометрия, вызывая опережение созревания эндометрия, в результате чего отсутствует синхронизация между эндометрием и развивающимся эмбрионом [22]. Более того, результаты исследования Melo и соавт. (2006), проведенного в программе донации ooцитов, показали, что на частоту наступления беременности реципиентов не влиял сывороточный уровень прогестерона доноров в конце стимуляции [23], что также позволяет предположить неблагоприятное влияние ПЛ на эндометрий.

Заключение

Таким образом, полученные данные показали, что повышенный уровень сывороточного прогестерона в день введения ХГч связан с количеством полученных ооцитов и концентрацией Е2 в конце стимуляции, а также с суммарной дозой гонадотропинов. Наиболее часто ПЛ наблюдается при использовании рФСГ. Частота клинической беременности существенно снижается при концентрации прогестерона ≥4,77 нмоль/л в день введения ХГч. При этом уменьшение частоты наступления беременности, наблюдаемое в группе с высоким прогестероном, не было связано с влиянием на ооциты и/или эмбрионы, что позволяет предположить возможность влияния на рецептивность эндометрия. Необходимы исследования, оценивающие патогенетическое влияние ПЛ на созревание и рецептивность эндометрия.

Список литературы

  1. Venetis C.A., Kolibianakis E.M., Bosdou J.K., Tarlatzis B.C. Progesterone elevation and probability of pregnancy after IVF: a systematic review and meta-analysis of over 60 000 cycles. Hum. Reprod. Update. 2013; 19(5): 433–57.
  2. Venetis C.A., Kolibianakis E.M., Papanikolaou E., Bontis J., Devroey P., Tarlatzis B.C. Is progesterone elevation on the day of human chorionic gonadotropin administration associated with the probability of pregnancy in in vitro fertilization? A systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update. 2007; 13(4): 343–55.
  3. Elnashar A.M. Progesterone rise on day of HCG administration (premature luteinization) in IVF: an overdue update. J. Assist. Reprod. Genet. 2010; 27(4): 149–55.
  4. Schoolcraft W., Sinton E., Schlenker T., Huynh D., Hamilton F., Meldrum D.R. Lower pregnancy rate with premature luteinization during pituitary suppression with leuprolide acetate. Fertil. Steril. 1991; 55(3): 563–6.
  5. Silverberg K.M., Burns W.N., Olive D.L., Riehl R.M., Schenken R.S. Serum progesterone levels predict success of in vitro fertilization/embryo transfer in patients stimulated with leuprolide acetate and human menopausal gonadotropins. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991; 73(4): 797–803.
  6. Hofmann G.E., Bentzien F., Bergh P.A., Garrisi G.J., Williams M.C., Guzman I., Navot D. Premature luteinization in controlled ovarian hyperstimulation has no adverse effect on oocyte and embryo quality. Fertil. Steril. 1993; 60(4): 675–9.
  7. Bosch E., Valencia I., Escudero E., Crespo J., Simón C., Remohí J., Pellicer A. Premature luteinization during gonadotropin-releasing hormone antagonist cycles and its relationship with in vitro fertilization outcome. Fertil. Steril. 2003; 80(6): 1444–9.
  8. Younis J.S. “Premature luteinization” in the era of GnRH analogue protocols: time to reconsider. J. Assist. Reprod. Genet. 2011; 28(8): 689–92.
  9. Bosch E., Labarta E., Crespo J., Simón C., Remohí J., Jenkins J., Pellicer A. Circulating progesterone levels and ongoing pregnancy rates in controlled ovarian stimulation cycles in vitro fertilization: analysis of over 4000 cycles. Hum. Reprod. 2010; 25(8): 2092–100.
  10. Fleming R. Progesterone elevation on the day of hCG: methodological issue. Hum. Reprod. 2008; 14: 391–3.
  11. Filicori M., Cognigni G.E., Pocognoli P., Tabarelli C., Spettoli D., Taraborrelli S., Ciampaglia W. Modulation of folliculogenesis and steroidogenesis in women by graded menotrophin administration. Hum. Reprod. 2002; 17(8): 2009–15.
  12. Yovel I., Yaron Y., Amit A., Peyser M.R., David M.P., Kogosowski A., Lessing J.B. High progesterone levels adversely affrect embryo quality and pregnancy rates in in vitro fertilization and oocyte donation programs. Fertil. Steril. 1995; 64(1): 128–31.
  13. Younis J.S., Matilsky M., Radin O., Ben-Ami M. Increased progesterone/estradiol ratio in the late follicular phase could be related to low ovarian reserve in in vitro fertilization-embryo transfer cycles with a long gonadotropin- releasing hormone agonist. Fertil. Steril. 2001; 76(2): 294–9.
  14. Papanikolaou E.G., Pados G., Grimbizis G., Bili E., Kyriazi L., Polyzos N.P. et al. GnRH-agonist versus GnRH-antagonist IVF cycles: is the reproductive outcome affected by the incidence of progesterone elevation on the day of HCG triggering? A randomized prospective study. Hum. Reprod. 2012; 27(6): 1822–8.
  15. Kyrou D., Kolibianakis E.M., Fatemi H.M., Camus M., Tournaye H., Tarlatzis B.C., Devroey P. High exposure to progesterone between the end of menstruation and the day of triggering final oocyte maturation is associated with a decreased probability of pregnancy in patients treated by in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection. Fertil. Steril. 2011; 96(4): 884м8.
  16. Andersen C.Y., Bungum L., Andersen A.N., Humaidan P. Preovulatory progesterone concentration associates significantly to follicle number and LH concentration but not to pregnancy rate. Reprod. Biomed. Online. 2011; 23(2): 187–95.
  17. Kyrou D., Al-Azemi M., Papanikolaou E.G., Donoso P., Tziomalos K., Devroey P., Fatemi H.M. The relationship of premature progesterone rise with serum estradiol levels and number of follicles in GnRH antagonist/recombinant FSH-stimulated cycles. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2012; 162(2): 165–8.
  18. Hugues J.N., Massé-Laroche E., Reboul-Marty J., Boîko O., Meynant C., Cédrin-Durnerin I. Impact of endogenous luteinizing serum levels on progesterone elevation on the day of human chorionic gonadotropin administration. Fertil. Steril. 2011; 96(3): 600–4.
  19. Andersen A.N., Devroey P., Arce J.C. Clinical outcome following stimulation with highly purified hMG or recombinant FSH in patients undergoing IVF: a randomized assessor-blind controlled trial. Hum. Reprod. 2006; 21(12): 3217–27.
  20. Smitz J., Andersen A.N., Devroey P., Arce J.C. Endocrine profile in serum and follicular fluid differs after ovarian stimulation with HP-hMG or recombinant FSH in IVF patients. Hum. Reprod. 2007; 22(3): 676–87.
  21. Devroey P., Pellicer A., Nyboe Andersen A., Arce J.C.; Menopur in GnRH Antagonist Cycles with Single Embryo Transfer Trial Group. A randomized assessor-blind trial comparing highly purified hMG and recombinant FSH in a GnRH antagonist cycle with compulsory single-blastocyst transfer. Fertil. Steril. 2012; 97(3): 561–71.
  22. Van Vaerenbergh I., Fatemi H.M., Blockeel C., Van Lommel L., In't Veld P., Schuit F. et al. Progesterone rise on HCG day in GnRH antagonist/rFSH stimulated cycles affects endometrial gene expression. Reprod. Biomed. Online. 2011; 22(3): 263–71.
  23. Melo M.A., Meseguer M., Garrido N., Bosch E., Pellicer A., Remohí J. The significance of premature luteinization in an oocyte-donation programme. Hum. Reprod. 2006; 21(6): 1503–7.

Об авторах / Для корреспонденции

Митюрина Елена Викторовна, аспирант ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (964) 796-74-65. E-mail: mity-elena@yandex.ru
Перминова Светлана Григорьевна, д.м.н., в.н.с. 1-го гинекологического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (916) 202-16-87. E-mail: perisvet@list.ru
Дуринян Эвелина Рубеновна, к.м.н., врач 1-го гинекологического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (916) 612-99-30. E-mail: evelina_durinyan@mail.ru
Иванец Татьяна Юрьевна, к.м.н, руководитель научно-диагностической лаборатории ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-25-66. E-mail: t_ivanets@oparina4.ru
Абубакиров Айдар Назимович, к.м.н., руководитель 1-го гинекологического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-26-22. E-mail: a_abubakirov@oparina4.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь