Влияние вида гепарина на показатели клеточного гемостаза при COVID-19-ассоциированной пневмонии

Аннотация. Коронавирусная болезнь 2019 г. (COVID-19) влияет на все звенья гемостаза, включая агрегацию и число тромбоцитов.
Цель – оценить некоторые показатели клеточного гемостаза у больных с COVID-19-ассоциированной пневмонией различной тяжести в условиях применения разных вариантов антикоагулянтной терапии.
Материал и методы. В открытом двухфазном исследовании обследованы 75 пациентов с COVID- 19 в возрасте от 44 до 75 лет. В зависимости от степени поражения легких на МСКТ грудной клетки на момент поступления выделяли среднюю (64% больных) и тяжелую (36%) степени тяжести. В крови оценивали количество тромбоцитов, индуцированную скорость тромбоцитов. В качестве индукторов использовались АДФ (2,5 ммоль/мл), коллаген (3,3 мкг/мл), адреналин (5 мкг/мл) в 1-е и 8-е сутки от момента госпитализации. Кроме этого, была дана оценка влиянию проводимой антикоагулянтной терапии на исследуемые показатели с учетом тяжести заболевания. Кроме стандартной противовирусной терапии и глюкокортикоидов больные получали нефракционированный гепарин (НФГ) или низкомолекулярный гепарин (НМГ) эноксапарин натрия.
Результаты. Исследование показало влияние тяжести течения COVID-19-ассоциированной пневмонии как на количество тромбоцитов, так и скорость их агрегации. Заметно наличие тромбоцитопении у больных со значительным (>50%) вовлечением легочной ткани в воспалительный процесс. Кроме того, выявлено более выраженное влияние эноксапарина натрия по сравнению с НФГ на исследуемые показатели клеточного гемостаза у пациентов с этим заболеванием. В группах, получавших НМГ, не выявлено тромбоцитопении, а индуцированная скорость агрегации тромбоцитов у них была ниже, чем в группах НФГ.
Заключение. В представленной работе профилактические дозы эноксапарина натрия и НФГ продемонстрировали свое влияние на показатели клеточного гемостаза, что может быть использовано для выбора антикоагулянтной терапии при тяжелой и среднетяжелой формах COVID-19. Исходя из этого можно предложить дополнение разделов профилактики тромботических осложнений в существующих клинических рекомендациях по ведению больных с тяжелой степенью COVID-19-ассоциированной пневмонии, в частности рекомендовать активное назначение таким больным НМГ.

ВВЕДЕНИЕ

Коронавирусная болезнь 2019 г. (COVID-19) характеризуется неоднородным течением, варьируя от бессимптомного заболевания у одних до летального исхода у других. По всему миру предпринимаются попытки понять проявления этой инфекции и то, можно ли их использовать в прогностическом и в терапевтическом плане.

Тромбоцитопения и изменение в параметрах агрегации тромбоцитов у больных с COVID-19, особенно среди пациентов с тяжелыми формами заболевания, впервые были отмечены в Китае. В настоящее время существуют данные о том, что количество тромбоцитов и скорость их агрегации – прогностически значимые показатели для оценки тяжести течения и возможной смертности при COVID-19. Доказано, что пациенты с COVID- 19 подвержены повышенному риску как артериального, так и венозного тромбоза.

Тромбоциты играют ключевую роль в системе гемостаза [1, 2]. Во время инфекции активированные тромбоциты прикрепляются к эндотелию сосудов, их гиперактивность приводит к образованию тромба; это, в свою очередь, влечет за собой ишемию тканей и даже легочную тромбоэмболию. Многие вирусы, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита С, вирус гриппа, вирус Эбола и вирус денге, могут напрямую вызывать гиперактивность тромбоцитов [3, 4]. Вирус гриппа напрямую активирует тромбоциты и запус­кает неконтролируемые каскады коагуляции и последующее повреждение легких [5].

Хотя COVID-19 является респираторным заболеванием, РНК SARS-CoV-2 (возбудителя COVID- 19) может быть обнаружена в крови и использована в качестве индикатора тяжести заболевания [6, 7]. В настоящее время высказываются предположения о способности вируса SARS- CoV-2 напрямую активировать тромбоциты и, следовательно, способствовать их протромботической функции [8]. Ранее проведенные исследования демонстрировали гиперактивность тромбоцитов у пациентов с COVID-19.

Существуют доказательства, что Spike-белок SARS-CoV-2 напрямую связывает ACE2-рецепторы тромбоцитов и усиливает активацию тромбоцитов in vitro. Spike-белок также стимулирует тромбообразование in vivo. Более того, в литературе приводятся сведения о прямой стимуляции тромбоцитов вирусом SARS-CoV-2, что приводит к высвобождению фактора свертывания крови, секреции воспалительных цитокинов и образованию лейкоцитарно-тромбоцитарных агрегатов [8]. Показана независимая связь между таким простым и легкодоступным биомаркером, как уровень тромбоцитов, тяжестью заболевания и риском смертности госпитализированных пациентов с COVID-19 [9]. Кроме того, низкий уровень тромбоцитов коррелирует с более высоким показателем в рамках различных шкал для определения тяжести заболевания, таких как MODS (Multiple Organ Dysfunction Score), SAPS II (Simplified Acute Physiology Score) и APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation).

Тромбоцитопения у пациентов COVID-19, вероятнее всего, обусловлена многими факторами. В отношении SARS-CoV-2 было высказано следующее предположение: влияние вирусной инфекции приводит к повреждению эндотелия в сосудах легких, вызывая активацию тромбоцитов, их агрегацию и тромбоз, что влечет за собой высокое потребление тромбоцитов и тромбоцитопению [10]. Установлено, что высвобождение тромбоцитов полностью зрелыми мегакарио­цитами происходит и в легких. Следовательно, сокращение или морфологическое изменение в легочном капиллярном русле может привести к нарушению этого процесса [10]. Кроме того, коронавирусы способны инфицировать клетки костного мозга, провоцируя аномалии гемопоэза или вызывая аутоиммунную реакцию на клетки крови [7]. Также высказывается предположение, что при SARS-CoV-2 присутствует фоновый синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) легкой степени, обусловливающий снижение уровня тромбоцитов [10]. Агрегация тромбоцитов – неотъемлемая часть процесса тромбообразования; определение ее скорости позволяет получить представление о степени активности тромбоцитов и соответственно предрасположенности организма к тромбозам и тромбоэмболиям.

Антикоагулянтная терапия у больных COVID- 19-ассоциированной пневмонией способствует снижению частоты венозной тромбоэмболии и уменьшению смертности, хотя и не все эксперты согласны с этим [11, 12]. В г. Ухань (Китай), где началась пандемия COVID-19, 449 пациентов с тяжелой формой COVID-19 были ретроспективно проанализированы на предмет потенциального терапевтического эффекта антикоагулянтов, в особенности гепарина [13]. Хотя исследование было проведено в самом начале пандемии COVID- 19, в его рамках не изучались другие значимые переменные, были получены первые свидетельства того, что применение профилактической дозы гепарина уменьшает смертность. Аналогичный положит...

В.Н. Антонов, М.В. Осиков, Г.Л. Игнатова, С.О. Зотов