Вопросы безопасности изотретиноина

Внедрение в медицинскую практику перорального изотретиноина - своеобразная революция в терапии угревой болезни. В последние годы наблюдается тенденция к более широкому использованию этого препарата, который оказался эффективным при целом ряде кожных заболеваний. В то же время прием изотретиноина ассоциируется с целым рядом побочных эффектов, наиболее серьезным из которых является тератогенное действие. Обсуждается соотношение эффективности и безопасности изотретионина. Описаны основные побочные эффекты и их частота. Особое внимание уделено тератогенным и психическим побочным эффектам. Приводятся рекомендации по повышению безопасности применения изотретиноина. Подчеркивается, что при соблюдении этих рекомендаций польза от применения изотретиноина в большинстве случаев значительно превышает риск.

Внедрение в медицинскую практику перорального изотретиноина свершило своеобразную революцию в терапии угревой болезни. Этот препарат позволил успешно лечить тяжелые формы узелково-кистозных и других акне, не поддающиеся существовавшим ранее методам лечения.

В последние годы наблюдается тенденция к более широкому использованию изотретиноина. Он оказался эффективным не только при угревой сыпи, но и при многих других кожных заболеваниях. К числу не признанных официально показаний к применению препарата относятся гнойный гидраденит, ихтиоз, фолликулярный кератоз (болезнь Дарье), красный плоский лишай, красный волосяной отрубевидный лишай, красная волчанка (кожные формы), розовые угри, грибовидный микоз (Т-клеточная лимфома кожи). Его также назначают с профилактической целью при невоидной базально-клеточной карциноме и для предупреждения рака кожи у больных с пигментной ксеродермой. Изотретиноин используется и для лечения онкологических заболеваний. Он эффективен в качестве монотерапии, но, согласно результатам большинства исследований, лучший эффект получают при его одновременном применении с другими препаратами, в частности, с цитокинами. В экспериментальных исследованиях ретиноиды для приема внутрь изучались при миелолейкозе, плоскоклеточной карциноме головы и шеи, раке молочной железы, интраэпителиальной дисплазии шейки матки, раках шейки матки и почки. Число новых пациентов, принимающих изотретиноин, постоянно увеличивается. Только в США оно составляет 500 тыс. человек в год [1]. В период с 1992 по 2000 гг. потребление изотретиноина в стране выросло в 2,5 раза [2]. В 2000 г. препарат был выписан примерно 2 млн. больных. Наблюдается тенденция к более широкому применению изотретиноина при легких и среднетяжелых формах акне: в период с 1993 по 2000 гг. доля его назначений при тяжелых угрях снизилась с 63% до 46%, в то время как при легких и среднетяжелых – увеличилась с 31% до 49% [2].

Однако, несмотря на то, что эффективность изотретиноина была убедительно доказана в клинических исследованиях и широкой медицинской практике, его использование ограничивают побочные эффекты. Описано не менее 50 острых и хронических нежелательных реакций, возникающих на фоне лечения препаратом. Наибольшее беспокойство вызывают тератогенный и центральные побочные эффекты.

Тератогенный эффект и предостережения в период беременности

Способность изотретиноина вызывать тяжелые врожденные аномалии была впервые описана в 1983 г., т.е. через год после его одобрения для маркетинга в США [3,4]. К этому времени тератогенный эффект был выявлен у других производных ретиноевой кислоты, поэтому он ожидался и у изотретиноина. С момента одобрения к медицинскому применению препарату была присвоена категория FDA «Х», в которую входят лекарственные средства, абсолютно запрещенные при беременности, поскольку риск их использования превышает любую потенциальную пользу.

Изотретиноин сравнительно легко проникает через плаценту. Его тератогенный эффект связывают с медленной элиминацией 13-цис-изомера, образованием в процессе метаболизма 4-оксо-производных, продолжающейся изомеризацией, значительной экспозицией тканей-мишеней к транс-ретиноевой кислоте и недостаточным взаимодействием с цитоплазматическими связывающими участками, что приводит к более высокому поступлению препарата в ядра клеток [7]. В печени плода накапливается его метаболит 4-оксоизотретиноин, небольшие концентрации ретиноидов обнаруживаются и в головном мозге [5].

У детей, матери которых в период беременности принимали изотретиноин, описаны различные врожденные нарушения, в т.ч. патология черепа; поражения уха (уменьшение в размерах или отсутствие ушной раковины, сужение или отсутствие наружного слухового канала); поражения глаза, включая микроофтальмию; нарушение морфологии лица; расщелины неба; поражения центральной нервной системы, в т.ч. аномалии коры больших полушарий, патология мозжечка, гидроцефалия, микроцефалия, гипоплазия черепно-мозговых нервов; сердечно-сосудистые аномалии; патология вилочковой и паращитовидных желез [6,7] Описаны случаи укорочения конечностей, аналогичные таковым при внутриутробном воздействии талидомида [8]. Предполагают, что врожденные дефекты являются результатом нарушения морфологии и подвижности клеток нервного валика в критическую стадию развития плода [9]. Во многих случаях аномалии имеют несовместимый с жизнью характер и приводят к внутриутробной смерти.

Тератогенный потенциал препарата достаточно высок и составляет, по данным различных исследований, от 15% до 45%, что сопоставимо с таковым для талидомида [6,10]. В период с 1982 по 1989 гг. фирма-производитель изотретионина получила 151 сообщение об исходах доношенной беремености у лечившихся изотретиноином женщин. При этом врожденная патология наблюдалась в 47 % случаев.

Максимальный риск развития врожденных аномалий наблюдается при применении изотретиноина в I триместре беременности, причем они зарегистрированы даже в сл...

!-->

Е.А. Ушкалова