Вопросы безопасности применения нестероидных противовоспалительных средств у больных с заболеваниями опорно-двигательного аппарата в сочетании с артериальной гипертензией

01.12.2011
826

Заболевания опорно-двигательного аппарата (ОДА) являются актуальной проблемой современной медицины ввиду их чрезвычайной распространенности. С одной стороны, применение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) – основной группы препаратов, которые используются для лечения данной группы заболеваний, в мире постоянно растет, с другой – показано, что около 25 % случаев экстренной госпитализации пожилых так или иначе связано с побочными эффектами НПВС. Среди нежелательных явлений НПВС следует отметить влияние не только на желудочно-кишечный тракт, но и на сердечно-сосудистую систему, в частности декомпенсацию артериальной гипертензии (АГ) или ее развитие. В статье оценивается безопасность использования селективных НПВС – нимесулида (Найз), даются рекомендации практическим врачам при выборе НПВС.


Ввиду чрезвычайной распространенности заболевания опорно-двигательного аппарата (ОДА) являются актуальной проблемой современной медицины. Более 70 % жителей планеты в течение жизни испытывают острую боль в нижней части спины. Более 10 % отмечают хронические боли, связанные с дорсопатиями, столько же страдают остеоартрозом (ОА), не менее 1,0–1,5 % – хроническими воспалительными заболеваниями суставов и позвоночника, такими как ревматоидный (РА) и псориатический артрит. В различные периоды жизни боль, обусловленная поражением ОДА, встречается среди 20–45 % населения земного шара, чаще у женщин, чем у мужчин, и в старших возрастных группах [1].

Лечение лиц с заболеваниями ОДА осложняется пожилым возрастом большинства пациентов, наличием у них сопутствующих заболеваний и необходимостью сопутствующей терапии.

Все эти факторы относятся к факторам риска развития осложнений при приеме нестероидных противооспалительных средств (НПВС) – одной из наиболее широко приме- няемых фармакологических групп в терапии боли. Так, в США ежегодно выписывают более 70 млн рецептов на эти препараты, 14–20 млн пациентов принимают НПВС длительное время. В эти данные не входят более 26 млрд таблеток в год, которые потребители покупают без рецепта. В развитых странах НПВС получают 20–30 % лиц пожилого возраста, среди которых около трети вынуждены принимать эти препараты, несмотря на наличие факторов риска развития нежелательных явлений со стороны как желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), так и сердечно-сосудистой системы [2]. С одной стороны, применение НПВС в мире постоянно увеличивается, с другой – показано, что около 25 % случаев экстренной госпитализации лиц пожилого возраста так или иначе связаны с побочными эффектами НПВС [3, 4].

Проблема коморбидности при заболеваниях ОДА всегда беспокоила клиницистов. В последние годы появляются новые данные о частоте сопутствующей патологии у пациентов с заболеваниями ОДА. В исследовании случай–контроль [5], проведенном в Великобритании, при сравнении частоты развития коморбидности у 11 375 больных ОА с 11 780 лицами без ОА было выявлено увеличение при ОА частоты следующих заболеваний: ожирения – в 2,25 раза, гастрита – в 1,98, флебитов – в 1,8, грыж диафрагмы – в 1,8, ишемической болезни сердца (ИБС) – в 1,73, дивертикулеза кишечника – в 1,63 раза. По мнению многих авторов, наиболее частыми коморбидными состояниями являются артериальная гипертензия (АГ), ИБС и сахарный диабет (СД). Так, анализ коморбидных заболеваний среди 15 тыс. больных жителей США в возрасте 65 лет и старше, страдающих ОА, показал, что 80 % из них имеют АГ, 31,3 % – СД, 38 % – признаки сердечной недостаточности (СН), 16,9 % – ИБС, а 17,3 % – цереброваскулярные нарушения [6–8].

Врачи хорошо информированы о различных поражениях ЖКТ на фоне приема НПВС – от рефлюксной болезни и диспепсии до таких серьезных, как изъязвление и перфорация слизистой оболочки желудка и кишечника, но редко принимают во внимание наличие у пациента АГ или возможность развития АГ на фоне приема НПВС. Хотя наличие у больного АГ является фактором риска при приеме НПВС, с одной стороны, с другой – применение НПВС усугубляет течение АГ, уменьшает эффективность антигипертензивной терапии, может усугублять застойную СН [9–11].

Показано, что длительное применение НПВС лицами старше 60 лет является независимым фактором развития АГ. Среди больных АГ при приеме НПВС на 30 % ухудшается возможность контроля уровня артериального давления (АД), а по данным мета-анализа, прием НПВС приводит к повышению АД в среднем на 5,4 мм рт. ст. Риск развития СН возрастает более чем в 2 раза, причем каждый 5-й случай ее декомпенсации можно связать с приемом НПВС. Наконец НПВС ослабляют терапевтическое действие ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и диуретиков [12].

В целом факторами риска гипертензивного действия НПВС являются пожилой возраст, застойная СН, реноваскулярная гипертензия, цирроз печени. Исследователи призывают к осторожности и контролю при приеме НПВС пациентами с АГ, наличием в анамнезе указаний на инфекию Helicobacter pylori или язвенную болезнь, при одновременном использовании кортикостероидов и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [13, 14].

Публикации последних лет свидетельствуют, что в развитии кардиоваскулярных осложнений, в частности при ревматических заболеваниях, важную роль играет воспаление [15]. Отмечена прямая корреляция между состоянием сосудистой стенки и высоким уровнем С-реактивного белка, провоспалительных цитокинов – фактора некроза опухоли α (ФНО- α), интерлейкина-1, интерлейкина-6 и др. [16].

В развитии сердечно-сосудистых осложнений при приеме НПВС важная роль отводится простагландину I2 и тромбоксану А2, участвующим в регуляции сосудистого гомеостаза. Простагландин I2, образующийся в эндотелии сосудов и сосудистых гладкомышечных клетках, обладает антитромботическим и антивоспалительным эффектами, способствует вазодилатации, подавляет адгезию лейкоцитов к эндотелию. Тромбоксан A2 способствует выработке тромбоцитов и мононуклеаров, индуцирует вазодилатацию, стимулирует пролиферацию клеток гладкой мускулатуры, способствует митогенезу. Не менее важным ферментом, влияющим на состояние сосудистой стенки, является синтетаза оксида азота (NOS), представленная тремя изоформами: нейрональной, индуцибельной, эндотелиальной [17]. Нейрональная NOS конституционально в небольших количествах экспрессируется в нейронах, а также присутствует в скелетных мышцах и миокарде. Физиологическое действие индуцибельной NOS направлено на антимикробную активность макрофагов [18]. Эндотелиальная NOS вырабатывается сосудистым эндотелием. Под влиянием провоспалительных цитокинов NOS генерирует в больших количествах NO, вовлеченный в патогенез воспалительных и аутоиммунных заболеваний. В экспрессии циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2) и NOS усиливают воспаление суставов и участвуют в их деструкции [19]. Оксид азота ингибирует агрегацию тромбоцитов, адгезию тромбоцитов и лейкоцитов к сосудистой стенке, предупреждая развитие атеросклероза. Кроме того, он ингибирует митогенез и пролиферацию клеток сосудов гладкой мускулатуры, замедляя образование фиброза [20].

Негативное действие НПВС на АД определяется снижением синтеза простагландина (ПГ) Е2 и простациклина, играющих важную роль в регуляции почечного кровотока. Сужение артериол и снижение клубочковой фильтрации приводят к активации ренин-ангиотензиновой системы, усилению реабсорбции натрия и задержке жидкости [21]. На почечном уровне ингибиция ПГ снижает гломерулярную фильтрацию с последующим нарастанием уровней мочевины и креатинина, повышает абсорбцию хлоридов с задержкой натрия, развитием отеков и гипертензией, снижает уровни ренина и альдостерона с задержкой калия и развитием гиперкалиемии, повышает содержание антидиуретическоо гормона [22, 23]. Эти побочные эффекты заметно редки среди молодых и относительно здоровых лиц, но часты и опасны для пациентов с недостаточностью функции почек, СН и пожилых лиц со склонностью к задержке жидкости даже без приема НПВС [19].

Таким образом, требования к мед каментозной терапии, способной уменьшать выраженность воспаления и боли, с учетом необходимости длительного приема препаратов определяются выраженностью анальгетического и противовоспалительного эффектов и их безопасностью.

Для снижения частоты побочных эффектов НПВС разработан новый класс препаратов с преимущественным ингибированием ЦОГ-2 – т. н. селективные НПВС. В России одним из наиболее широко применяемых ингибиторов ЦОГ-2 является нимесулид (Найз), анальгетический эффект которого опосредован снижением активности ноцицептивной системы на периферическом и спинальном уровнях. Центральная анальгетическая активность нимесулида зависит от ингибиции как ЦОГ-2, так и NOS в спинном мозге, что подтверждено подавлением активации рецепторов NMDA (N-methyl-D-aspartat) при воспалительной гипералгезии.

Механизм действия нимесулида обусловлен ингибицией следующих процессов:

• синтеза ПГE2, ПГH2;

• синтеза фактора активации тромбоцитов;

• гипералгезией, индуцированной брадикинином и фактором активации тромбоцитов;

• активности эластазы, коллагеназы, стромелизина;

• синтеза лейкотриена В4;

• высвобождения гистамина;

• синтеза пероксидов и троибоксана А2;

• синтеза интерлейкина-6, урокиназы [24].

Эффект нимесулида определяется также активацией гиперфосфорилирования глюкокортикоидных рецепторов.

Преимущество нимесулида обусловлено не только его высоким противовоспалительным и анальгетическим действием, но и возможностью применения у пациентов с т. н. аспириновой астмой, а также низкой частотой развития осложнений со стороны ЖКТ [25]. Безопасность Найза показана во многих исследованиях с участием пациентов с ревматическими заболеваниями в отношении как осложнений со стороны ЖКТ [26, 27], так и гепатотоксичности [28]. В плане сердечно-сосудистых осложнений, в частности возможности повышать АД, нимесулид также показал свою безопасность. По данным постмаркетингового исследования нимесулида, включившего более 118 млн пациентов, частота кардио-васкулярных осложнений составила около 5 % [25]. В мета-анализе, в который вошли данные 100 тыс. больных, получавших нимесулид, только в 11 случаях отмечена возможная связь почечных осложнений с приемом препарата [29].

В исследовании, целью которого стала оценка влияния нимесулида на 322 больных ревматическими заболеваниями, в доклиническом периоде получавших препарат не менее 12 месяцев, не наблюдали эпизодов ишеического инсульта; у 2 пациентов с АГ в анамнезе зафиксированы изменения на электрокардиограмме. На стационарном этапе повышение АД отмечено среди 11,55 % больных, преимущественно страдавших АГ [30].

В отечественной литературе имеется несколько сообщений, касающихся влияния нимесулида (Найза) на развитие АГ [19]. Так, Н.В. Чичасова и соавт. оценивали результаты суточного мониторирования АД у 48 больных ревматическими заболеваниями (у 40 – ОА и у 8 – РА) с сопутствующими АГ и ИБС (у 27 пациентов). В связи с наличием АГ пациенты получали ингибиторы АПФ или β-адреноблокаторы. После 3-дневного перерыва в приеме НПВС больные были разделены на 2 группы. Пациенты 1-й группы получали диклофенак в дозе 100–150 мг/ сут, 2-й группы – Найз 200–400 мг/ сут в течение 20 дней. АД регистрировали 6 раз в сутки. Было зафиксировано повышение среднесуточного систолического АД (САД) в 1-й группе на 15,74 ± 11,0 мм рт. ст., во 2-й – на 1,71 ± 5,22 мм рт. ст. При приеме диклофенака отмечено повышение и диастолического АД (ДАД), у 16 пациентов появились кардиалгии, у 6 была увеличена доза антигипертензивных препаратов. Среди больных, получавших Найз, значимого повышения АД выявлено не было, все они благополучно завершили исследование.

В исследовании О.А. Низовцевой и соавт. проведено сравнение эффекта диклофенака и Найза среди 40 пациентов с ОА, половина из которых имели АГ и получали эналаприл в дозе 5–10 мг 2 раза в сутки. У пациентов с исходно нормальным АД при приеме Найза САД повысилось со 108 ± 6,4 до 127 ± 5,7 мм рт. ст., ДАД – с 70,1 ± 5,3 до 72,3 ± 4,6 мм рт. ст., при этом пациенты не отмечали каких-либо неприятных субъективных ощущений. Среди больных АГ отмечено снижение как САД, так и ДАД. При использовании диклофенака повышение АД отмечено в обеих подгруппах, что сопровождалось ухудшением самочувствия, появлением одышки, отеков и потребовало коррекции антигипертензивной терапии. У пациентов, принимавших Найз, не было выявлено изменений гемодинамики. Авторы объясняют механизм повышения АД при приеме НПВС задержкой натрия и воды, нарушением прооксидантного баланса и метаболизма NO, а также эндотелиальной функции.

Аналогичные результаты получены Б.Ф. Немцовым и И.А. Шишкиной, которые оценивали эффект диклофенака и Найза у 40 пациентов с РА, в качестве базисной терапии получавших метотрексат в дозе 7,5–10 мг в неделю. У пациентов изучали динамику АД и концентрацию ПГE2, которая исходно не различалась в группах больных, получавших неселективные и селективные НПВС. Через 6 месяцев терапии снижение концентрации ПГE2 у пациентов, получавших Найз, было недостоверным в отличие от больных, лечившихся диклофенаком (соответственно на 12,4 и 42,7 %). Не было отмечено случаев повышения АД, неблагоприятного изменения суточного профиля и вариабельности АД.

В открытом 4-недельном российском клиническом испытании, в котором изучали эффективность высоких и среднетерапевтических доз нимесулида и диклофенака при раннем РА (n = 268), АГ также отмечена лишь у единичных больных. Хотя более 20 % пациентов исходно имели заболевания сердечно-сосудистой системы, а более чем у 5 % на момент включения в исследование была выявлена неконтролируемая АГ, значимое повышение АД было зарегистрировано лишь среди 5,6 % пациентов, получавших нимесулид по 400 мг, 2,6 % – нимесулид по 200 мг, 9,7 % – диклофенак по 200 мг и 7,3 % – диклофенак по 100 мг в сутки (p > 0,05) [31].

Не менее важным является вопрос о сопутствующей антигипертензивной терапии, которую назначают лицам с заболеваниями ОДА. Исследователи схожи во мнении, что при монотерапии АГ предпочтительно использовать блокаторы кальциевых каналов, поскольку есть четкие доказательства того, что НПВС не снижают их гипотензивный эффект. Так, в сравнительном исследовании J. Polonia и соавт. показано, что на фоне приема индометацина эффективность эналаприла в среднем снизилась на 45 %, в то время как нифедипин с замедленным высвобождением продолжал успешно контролировать АГ [32]. Аналогичные данные были получены T. Morgan и соавт. в ходе 3-недельного двойного слепого рандомизированного клинического исследования. В этой работе сравнивали эффективность контроля АД на фоне приема эналаприла и амлодипина больными АГ, получавшими индометацин по 100 мг/сут. Если эффект амлодипина оставался фактически неизменным, то лечебное действие представителя ингибиторов АПФ достоверно снижалось: подъем САД составил в среднем 10,1 мм рт. ст., а ДАД – 4,9 мм рт. ст. [33].

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о безопасности Найза для больных ревматическими заболеваниями, в т. ч. с сопутствующей АГ, поскольку установлены его безопасность и отсутствие влияния на эффект антигипертензивных препаратов. Преимущество препарата особенно очевидно для пожилых больных, у которых поражение суставов часто сочетается с факторами риска кардио-васкулярных осложнений.

Что же можно рекомендовать практическому врачу при выборе НПВС для пациентов с заболеваниями ОДА и сопутствующей АГ либо с повышенным АД, выявленным впервые?

Во-первых, перед назначением обезболивающих препаратов необходимо выяснить у больного, страдает ли он хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. При этом следует учитывать, что существенная часть людей, страдающих АГ (особенно относительно молодого возраста), не знают об этом и никогда не обследовались. По этой причине проведение минимального обследования, включающего расспрос (наличие жалоб на боли в сердце, отеки, одышку, ощущение перебоев в области сердца), измерение АД, определение частоты пульса и сердечного ритма, несомненно должно являться обязательным компонентом оценки состояния больного перед назначением обезболивающих препаратов.

Во-вторых, чрезвычайно большое значение для снижения риска развития сосудистых катастроф имеет рациональный выбор НПВС для пациентов, страдающих АГ (предпочтение отдается НПВС, в частности нимесулиду), особенно в тех нередких случаях, когда повышение АД выявлено при обследовании, проведенном с целью диагностики причины появления боли, и антигипертензивная терапия была назначена впервые.

В-третьих, при АГ, ассоциированной с приемом НПВС, в качестве монотерапии предпочтительно использовать блокаторы кальциевых каналов.

В-четвертых, при высоком риске желудочно-кишечных осложнений, но низком риске развития кардио- васкулярных нарушений возможно применение селективного ингибитора ЦОГ-2.

В-пятых, НПВС следует назначать по возможности короткими курсами, т. к. при длительном приеме риск осложнений может перевесить потенциальную пользу.

В-шестых, не допускается одномоментное назначение более одного НПВС. У всех пациентов, принимающих НПВС, необходимо следить за возможными побочными эффектами со стороны ЖКТ, почек, сердечно-сосудистой системы [34].

Список литературы

1. Насонов Е.Л. Болевой синдром при патологии опорно-двигательного аппарата // Врач2002. № 4. C. 15–9.

2. Каратеев А.Е., Насонова В.А. Развитие и рецидивирование язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, принимающих НПВС: влияние стандартных факторов риска // Тер. арх. 2008. № 5. С. 62–6.

3. Ушкалова Е.А. Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства – новый взгляд на эффективность и безопасность // Фарматека 2006. № 7(85). С. 31–6.

4. Franceschi M, Scarcelli C, NiroV, et al. Prevalence, clinical features and avoidability of adverse drug reactions as cause of admission to a geriatric unit: A prospective study of 1756 patients. Drug Saf 2008;31:545–56.

5. Kadam UT, Jordan K, Craft PR. Clinical comorbidity in patients with osteoarthritis: a case-control study of general practice consulters in England and Walls. Ann Rheum Dis 2004;63:408–14.

6. Caporali R, Cimmino MA, Sazzi-Puttini P, et. al.Osteoarthritis in generaland specialist practice in Italy: the AMICA study. Sem Arthr Rheum2005;35:31–7.

7. Верткин А.Л., Алексеева Л.И., Наумов А.В. и др. Остеоартроз в практике врача-терапевта// РМЖ 2008. № 7(16). С. 4–9.

8. Van Dijk GM, Venhof C, Schellevis F, et al.Comorbidity, limitation in activities and pain in patients with osteoarthritis of the hip or knee. BMS Musculoskeletal Disord 2008;9:95–9.

9. Warksman JC. Nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cardiovascular risk: are they safe? AnnRharmacother2007;41:1163–73.

10. Савенков М.П., Бродская С.А., Иванов С.Н., Судакова Н.И. Влияние нестероидных противовоспалительных средств на антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ // РМЖ 2003. № 19. С. 1056–59.

11. Page J, Henry D. Consumption of NSAIDs and the development of congestive heart failure in elderly patients. Arch Int Med 2000;160:777–84.

12. Johnson AG, Nguyen TV, Day RD. Do NSAIDs affect blood pressure? A meta-analysis. AnnIntern Med 1994;121:289–300.

13. Chou R, Qaseem A, Snow V, et al. Diagnosis and treatment of low back pain: A joint clinical practice guideline from the American College of Physicians and the American Pain Society. Ann Intern Med 2007;147:478–91.

14. McKellar G, Madhok R, Singh G. Update on the use of analgesics versus nonsteroidal anti-inflammatory drugs in rheumatic disorders: Risks and benefits. Curr Opin Rheumatol2008;20:239–45.

15. Попкова Т.В., Хелковская А.Н., Мач Э.С. и др. Сердечно-сосудистые заболевания при ревматоидном артрите // Тер. арх. 2007.№ 5. С. 9–14.

16. Попкова Т.В., Новикова Д.С., Новиков А.А. и др. Роль системного воспаления в развитии сердечно-сосудистых осложнений при ревматоидном артрите // Науч.-практич. ревматол. 2009. № 3. С. 61–70.

17. Foestermann U, Gath I, Schwarz P, et al.Isoforms of nitric oxide synthase. Properties, cellular distribution and expressional control. Biochem Pharmacol 1995;50:1321–32.

18. Nathan CF, Hibbs JB. Role of nitric oxide synthase in macrophage antimicrobial activity. CurrOpinImmunol1991;3:65–70.

19. Балабанова Р.М. Влияние селективных ингибиторов ЦОГ-2 на сердечно-сосудистую систему при ревматических заболеваниях//Современная ревматология 2010.№ 2. С. 88–93.

20. FoestermannU, MunzelT. Endothelial nitric oxide synthase in vascular disease: from marvel to menance. Circulation 2006;113:1708–14.

21. Morgan T, Anderson A. The effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on blood pressure in patients treated with different antihypertensive drugs. J Clin Hypertens 2003;5(1):53–7.

22. Verdecchia P, Angeli F, Mazzotta G, et al.Emerging therapeutic strategies on osteoarthritis patients with hypertension. EULAR Sattellite symposium: Optimising the management of osteoarthritis: emerging therapies. Brit Med J 2010;27.

23. Whelton A, Fort JG, Puma JA, et al.Cyclooxygenase-2 specific inhibitors and cardiorenal function: a randomised, controlled trial. Am J Ther 2001;9:85–95.

24. Sandrini G, Proietti Cecchini A, Alfonsi E, et al.The effectivenes of nimesulide in hain. A neurophysiological study in humans. Drugs of Today2001;37(B):21–9.

25. Rabasseda X. Safety profile of nimesulide: ten years of clinical experience. Drugs of Today1997;33(1):41–50.

26. Solomon DH, Glynn R, Levin R, et al. NSAID and acute myocardial infarction. AnnInternMed2002;162:1067–74.

27. Каратеев А.Е. Гастродуоденальная безопасность селективных ингибиторов ЦОГ-2: проверка практикой // Тер. арх. 2005.№ 5. С. 69–72.

28. Traversa G, Bianchi C, Da Cas R, et al. Cohort study of hepatotoxity associated with nime-sulide and other NSAIDs. Brit Med J 2003;327:18–22.

29. Leone R, Conforti A, Ghiotto E, et al. Nimesulide and renal impairment. Eur J Clin Pharm1999;55:151–4.

30. Каратеев А.Е., Алексеева Л.И., Братыгина Е.А. и др. Оценка частоты развития побочных эффектов при длительном использовании нимесулида в реальной клинической практике // РМЖ 2009. № 21. С. 1466–71.

31. Каратеев А.Е., Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л. и др. Эффективность и безопасность монотерапии высокими дозами НПВС при ревматоидном артрите // РМЖ 2006.№ 16. С. 24–9.

32. Polonia J, Boaventura, Gamma, et al. Influence of non-steroidal anti-inflammatory drugs on renal function and 24h ambulatory blood pressure-reducing effects of enalapril and nifedipine gastrointestinal therapeutic system in hypertensive patients. J Hypertens 1995;13(85):925–31.

33. Morgan T, Anderson A, Bertram D, et al.Effect of indomethacin on blood pressure in elderly people with essential hypertension well controlled on amlodipine or enalapril. Am J Hypertens 2000;13(11):1161–67.

34. Moore RA, Derry S, Phillips CJ, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), cyxlooxyge-nase-2 selective inhibitors (coxibs) and gastrointestinal harm: Review of clinical trials and clinical practice. BMCMusculoskeletDisord2006;7:79–83.

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь