Фарматека №1 / 2021
Возможность и перспективы применения препаратов из группы цитостатиков у пациентов с COVID-19 на примере циклофосфамида
1) Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии, Челябинск, Россия, https://orcid.org/0000-0003-4810-2295;
2) Казанская государственная медицинская академия – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Казань, Россия, https://orcid.org/0000-0002-8511-5696;
3) Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия, https://orcid.org/0000-0002-4496-3680;
4) Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия, http://orcid.org/0000-0002-0995-1801
В настоящее время отсутствуют научно обоснованные данные, чтобы рекомендовать применение циклофосфамида в качестве лечения пациентов с COVID-19. Применение данного препарата может отрицательно влиять на ход течения инфекции, вызванной SARS-CoV-2, включая появление неблагоприятных побочных эффектов. Требуется проведение клинических испытаний по оценке эффективности и безопасности применения цитостатиков, включая циклофосфамид, для пациентов с COVID-19.
Введение
Цитостатические препараты (цитостатики) – группа противоопухолевых препаратов, которые нарушают процессы роста, развития и механизмы деления различных клеток организма, включая злокачественные, тем самым инициируя апоптоз. Цитостатики (например, циклофосфамид, метотрексат, азатиоприн) также относят к «большим иммунодепрессантам». Цитостатические препараты применяют в лечении опухолей и аутоиммунных заболеваний [1].
Скоординированный иммунный ответ может быть важен для эффективного избавления от вируса на ранних этапах инфицирования SARS-CoV-2. Однако нерегулируемый, чрезмерный иммунный ответ на более поздних этапах развития инфекции, обусловленной SARS-CoV-2 может приводить к гипервоспалительному острому повреждению легких и острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС). При этом тяжелое течение COVID-19 характеризуется неконтролируемой активацией врожденного иммунного ответа наряду с нарушением адаптивного иммунного ответа [2].
Также существуют мнения о схожести симптомов течения клинико-лабораторных проявлений COVID-19 и аутоиммунных ревматологических заболеваний, а именно наличие артралгии и миалгии, цитопений: лейкопении (преимущественно лимфопении), тромбоцитопении, острой интерстициальной пневмонии, миокардита, вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза и цитокинового шторма, повышенного риска венозной тромбоэмболии [3]. В связи с этим оценка возможности применения препаратов, используемых в качестве лечения ревматических заболеваний, включая цитостатики, при COVID-19 актуальна.
Циклофосфамид (АТХ код L01AA01) является цитостатиком с алкилирующим механизмом действия. Цито-токсический эффект циклофосфана основан на нарушении синтеза ДНК на этапе фосфорилирования (присоединение алкильной группы СH2 к гидроксильной группе ОН фосфорной кислоты. В результате происходит замедление продвижения клеток в фазу G2 клеточного цикла. Цитотоксический эффект циклофосфана не является фазовоспецифичным, он действует все фазы клеточного цикла [4].
Зарегистрированные показания к применению циклофосфамида включают [4]:
- применение для лечения опухолей как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами (острые и хронические лейкозы, лимфомы, множественная миелома, злокачественные солидные опухоли и др.);
- лечение реакции отторжения трансплантата;
- кондиционирование перед аллогенной трансплантацией костного мозга;
- прогрессирующие аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, псориатический артрит, системная красная волчанка и др.).
Возможность применения циклофосфамида при COVID-19
На сайте https://clinicaltrials.gov [5] (доступ 21.12.2020) при поиске по ключевым словам «covid» или «SARS-CoV-2»/«COVID-19»/«Cytostatic» найдено 165 клинических исследований (КИ), при этом ключевое слово «Cytostatic» применяется в отношении гормонов, различных моноклональных антител и интерферонов. При поиске по ключевому слову «Cyclophosphamide» клинические испытания (КИ) не найдены. На сайтах Всемирной организации здравоохранения (https://apps.who.int/trialsearch) и Европейского регистра исследований (https://www.clinicaltrialsregister.eu) КИ с использованием циклофосфамида при COVID-19 также не найдены [6].
При поиске на сайте библиотеки PubMed pubmed.ncbi.nlm.nih.gov по ключевым словам «Cyclophosphamide» и «Covid-19» было найдено 22 публикации. В большинстве публикаций циклофосфамид и/или другие цитостатики упоминаются в контексте сопутствующей терапии COVID-19 (у пациентов с опухолями, ревматологическими, дерматологическими заболеваниями).
В описании клинического случая пациентка женского пола 69 лет с Т-клеточной лейкемией-лимфомой (ATL) получала циклофосфамид,
