Возрастные аспекты оценки уровня антимюллерова гормона при синдроме поликистозных яичников

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.3.95-100

27.03.2017
449

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва
Цель исследования. На основе изучения возрастных особенностей секреции антимюллерова гормона (АМГ) определить пороговые уровни АМГ, значимые для диагностики синдрома поликистозных яичников (СПКЯ). Материал и методы. В исследование были включены 546 женщин репродуктивного возраста: 272 с СПКЯ (средний возраст 24,9±4,5 года, средний индекс массы тела (ИМТ) – 24,2±5,6 кг/м2) и 274 (средний возраст 25,0±4,1 года, средний ИМТ – 25,2±4,7 кг/м2) без нарушений репродуктивной функции и гиперандрогении. Проведено комплексное клинико-лабораторное обследование, включающее УЗИ органов малого таза, оценку андрогенного профиля, уровней АМГ, ЛГ, ФСГ, пролактина, ТТГ в сыворотке крови. Для разработки нормативных значений применен ROC-анализ. Результаты. Средние значения АМГ при СПКЯ в возрастном диапазоне 18–34 лет существенно не меняются, среди здоровых – снижаются с 5,1±1,7 нг/мл до 2,6±1,0 нг/мл (p<0,05). Выявлена отрицательная зависимость уровня АМГ и возраста (r=-0,542, p<0,005). Пороговый уровень АМГ для СПКЯ, определенный без учета возраста пациенток, составил 5,8 нг/мл (AUC – 0,98, чувствительность метода 94%, специфичность – 93%, доверительный интервал, CI 95%). Стратификация пациенток по возрасту показала низкую специфичность этого показателя в возрастных подгруппах 20–24 и особенно 18–19 лет. Заключение. Оценка особенностей секреции АМГ при СПКЯ в сравнении со здоровыми женщинами дает основания для разработки пороговых значений АМГ в разных возрастных группах. Определение возрастных пороговых значений АМГ позволяет значительно увеличить чувствительность и специфичность метода и как следствие повысить точность диагностики СПКЯ.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – наиболее распространенная эндокринопатия и основная причина ановуляторного бесплодия у женщин репродуктивного возраста. По разным диагностическим критериям частота СПКЯ варьирует от 6 до 20%. По оценкам National Institute of Health (NIH) в 2012 году только в США число женщин репродуктивного возраста с СПКЯ достигло 5 млн [1]. До настоящего времени для диагностики СПКЯ используются Роттердамские критерии (2003). Согласно им диагноз устанавливается при наличии как минимум двух из трех существующих симптомов: гиперандрогения (ГА), олигоменорея (ОМ), поликистозная трансформация по данным ультразвукового исследования (УЗИ) (ПКЯ). Гетерогенность клинических проявлений СПКЯ, возрастная трансформация репродуктивных фенотипов и метаболического статуса вызывают трудности в диагностике СПКЯ, особенно у подростков и при неполных формах синдрома. Это обосновывает целесообразность совершенствования диагностических критериев СПКЯ.

Перспективным диагностическим маркером СПКЯ принято считать антимюллеров гормон (АМГ) – гликопротеин, член семейства трансформирующего фактора роста β (TGF-β), продуцируемый клетками гранулезы преантральных и малых антральных фолликулов [2, 3]. АМГ участвует в регуляции фолликулогенеза, подавляя рекрутинг примордиальных фолликулов в преантральные. Это происходит также путем снижения чувствительности к ФСГ на стадии селекции и созревания доминантного фолликула [4, 5]. Известно, что АМГ ингибирует ФСГ-зависимую экспрессию ароматазы клеток гранулезы, снижает конверсию тестостерона в эстрадиол [6]. АМГ продуцируется только клетками гранулезы, и его концентрация в сыворотке крови зависит от числа преантральных и малых антральных фолликулов. Поэтому уровень АМГ стали использовать как маркер овариального резерва, старения и ятрогенного поражения яичников, а также как предиктор ответа на стимуляцию яичников [5, 7, 8]. Уже известно, что при СПКЯ АМГ продуцируется в избыточном количестве [9–11]. Это, видимо, происходит как за счет увеличенного числа фолликулов, так и за счет повышения активности клеток гранулезы [12].

Продукция АМГ начинается еще внутриутробно, достигает пика приблизительно к 25 годам, в последующем постепенно снижается до едва уловимых значений в постменопаузе [13]. По данным S.M. Nelson (2011), концентрация АМГ в сыворотке крови здоровых женщин начинает снижаться уже после 20 лет [14]. При патологических состояниях, к числу которых относят СПКЯ, продукция АМГ более высокая и более стабильная. По данным профессора Fauser, у женщин с нормогонадотропным ановуляторным бесплодием скорость снижения уровня АМГ более низкая, чем у здоровых женщин. Видимо, причина в подавлении апоптоза и более медленном старении яичников [15].

Возрастная динамика АМГ свидетельствует об очевидной необходимости разработки и внедрения в клиническую практику возрастных нормативных значений. Это представляется важным для диагностики СПКЯ, особенно при неполных формах, а также для дифференциальной диагностики синдрома с гипоталамической дисфункцией, поскольку методы определения андрогенов в сыворотке крови и эхографические изменения в яичниках нельзя считать абсолютно надежными. Совершенствованию методов диагностики СПКЯ и посвящено данное исследование.

Цель исследования: на основе изучения возрастных особенностей секреции АМГ определить пороговые уровни АМГ, значимые для диагностики СПКЯ.

Материал и методы исследования

Проведено исследование по принципу случай-контроль на выборке из 546 женщин 18–34 лет. Основную группу представили 272 женщины с СПКЯ (средний возраст 24,9±4,5 года, средний индекс массы тела (ИМТ) – 24,2±5,6 кг/м2), установленным в соответствии с Роттердамскими критериями (2003). Группа контроля – 274 соматически здоровые женщины (средний возраст 25,0±4,1 года, средний ИМТ – 25,2±4,7кг/м2) без нарушения функции репродуктивной системы и ГА. С...

Список литературы

1. National Institutes of Health. Evidence-based methodology workshop on polycystic ovary syndrome. December 3–5, 2012. Final report. EXECUTIVE SUMMARY (7).

2. Weenen C., Laven J.S., Von Bergh A.R., Cranfield M., Groome N.P., Visser J.A. et al. Anti- Müllerian hormone expression pattern in the human ovary: potential implications for initial and cyclic follicle recruitment. Mol. Hum. Reprod. 2004; 10(2): 77-83.

3. Bezard J., Vigier B., Tran D., Mauleon P., Josso N. Immunocytochemical study of anti-Müllerian hormone in sheep ovarian follicles during fetal and postnatal development. J. Reprod. Fertil. 1987; 80(2): 509-16.

4. Baarends W.M., Uilenbroek J.T., Kramer P., Hoogerbrugge J.W., van Leeuwen E., Grootegoed JA. Anti-müllerian hormone and anti-müllerian hormone type II receptor messenger ribonucleic acid expression in rat ovaries during postnatal development, the estrous cycle, and gonadotropin-induced follicle growth. Endocrinology. 1995; 136(11): 4951-62.

5. Dewailly D., Andersen C.Y., Balen A., Broekmans F., Dilaver N., Fanchin R. et al. The physiology and clinical utility of anti-Müllerian hormone in women. Hum. Reprod. Update. 2014; 20(3): 370-85.

6. Pellatt L., Rice S., Dilaver N., Heshri A., Galea R., Brincat M. et al. Anti-Müllerian hormone reduces follicle sensitivity to follicle stimulating hormone in human granulosa cells. Fertil. Steril. 2011; 96(5): 1246-51. e1.

7. Попова П.В., Рязанцева Е.М., Рулёва О.E., Зазерская И.Е., Гринёва Е.Н. Антимюллеров гормон как предиктор менструального ответа при лечении женщин с синдромом поликистозных яичников с помощью изменения образа жизни и терапии метформином. Вестник репродуктивного здоровья. 2010; 3-4: 24-9. [Popova P.V., Ryazantseva E.M., Rulyova O.E., Zazerskaya I.E., GrinYova E.N. Anti-Müllerian hormone as a predictor of response in the treatment of menstrual women with polycystic ovary syndrome with lifestyle changes and metformin. Vestnik reproduktivnogo zdorovya. 2010; 3-4: 24-9.

8. Стрельченко Д.А., Перминова С.Г., Донников А.Е. Предикторы синдрома гиперстимуляции яичников в программе ЭКО. Акушерство и гинекология. 2015; 10: 19-26.

9. Pigny P., Merlen E., Robert Y., Cortet-Rudelli C., Decanter C., Jonard S., Dewailly D. Elevated serum level of anti-mullerian hormone in patients with polycystic ovary syndrome: relationship to the ovarian follicle excess and to the follicular arrest. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88(12):5957-62.

10. Apridonidze T., Essah P.A., Luorno M.J., Nestler J.E. Prevalence and characteristics of the metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90(4):1929-35.

11. Боярский К.Ю., Гайдуков С.Н., Машкова Е.А. Роль антимюллерова гормона (АМГ) в норме и при различных гинекологических заболеваниях. Журнал акушерства и женских болезней. 2009; 58(3): 74-83.

12. Rosenfield R.L., Wroblewski K., Padmanabhan V., Littlejohn E., Mortensen M., Ehrmann D.A. Antimüllerian hormone levels are independently related to ovarian hyperandrogenism and polycystic ovaries. Fertil. Steril. 2012; 98(1): 242-9.

13. Kelsey T.W., Wright P., Nelson S.M., Anderson R.A., Hamish W. A validated model of serum Anti-müllerian hormone from conception to menopause. Plos One. 2011; 6(7): e22024.

14. Nelson S.M., Messow M.C., Wallace A.M., Fleming R., McConnachie A. Nomogram for the decline in serum antimüllerian hormone: a population study of 9,601 infertility patients. Fertil. Steril. 2011; 95(2):736-41. e1-3.

15. Mulders A.G., Laven J.S., Eijkemans M.J., de Jong F.H., Themmen A.P., Fauser B.C. Changes in anti-Müllerian hormone serum concentrations over time suggest delayed ovarian ageing in normogonadotrophic anovulatory infertility. Hum. Reprod. 2004; 19(9): 2036-42.

16. Eilertsen T.B., Vanky E., Carlsen S.M. Anti-Mullerian hormone in the diagnosis of polycystic ovarian syndrome: can morphologic description be replaced? Hum. Reprod. 2012; 27(8): 2494-502.

17. Pigny P., Jonard S., Robert Y., Dewailly D. Serum anti-Mullerian hormone as a surrogate for antral follicle count for definition of the polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006; 91(3): 941-5.

18. Dewailly D., Gronier H., Poncelet E., Robin G., Leroy M., Pigny P. et al. Diagnosis of polycystic ovary syndrome (PCOS): revisiting the threshold values of follicle count on ultrasound and of the serum AMH level for the definition of polycystic ovaries. Hum. Reprod. 2011; 26(11): 3123-9.

19. Li H.W., Anderson R.A., Yeung W.S., Ho P.C., Ng E.H. Evaluation of serum antimullerian hormone and inhibin B concentrations in the differential diagnosis of secondary oligoamenorrhea. Fertil. Steril. 2011;96(3): 774-9.

20. de Kat A.C., van der Schouw Y.T., Eijkemans M.J., Herber-Gast G.C., Visser J.A., Verschuren W.M., Broekmans F.J. Back to the basics of ovarian aging: a population-based study on longitudinal anti-Müllerian hormone decline. BMC Med. 2016; 14(1): 151.

21. Carmina E., Campagna A.M., Lobo R.A. A 20-year follow-up of young women with polycystic ovary syndrome. Obstet. Gynecol. 2012; 119(2, Pt 1):263-9.

22. Kushnir V.A., Halevy N., Barad D.H., Albertini D.F., Gleicher N. Relative importance of AMH and androgens changes with aging among non-obese women with polycystic ovary syndrome. J. Ovarian Res. 2015; 8: 45.

23. Табеева Г.И., Немова Ю.И., Найдукова А.А., Кузнецова Е.Б., Залетаев Д.Б., Чернуха Г.Е. Полиморфизм гена FMR1 при синдроме поликистозных яичников. Акушерство и гинекология. 2006; 3: 50-6.

Поступила 02.11.2016

Принята в печать 11.11.2016

Об авторах / Для корреспонденции

Найдукова Алина Александровна, аспирант, отделение гинекологической эндокринологии, ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (916) 675-00-97. E-mail: aleeshka@mail.ru
Каприна Елена Кайратовна, аспирант, отделение гинекологической эндокринологии, ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (916) 129-41-18
Иванец Татьяна Юрьевна, к.м.н., зав. научно-диагностической лабораторией, ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 531-44-44. E-mail: t-ivanets@oparina4.ru
Чернуха Галина Евгеньевна, д.м.н., отделение гинекологической эндокринологии, ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (985) 999-60-00. E-mail: c-galina1@yandex.ru

Для цитирования: Найдукова А.А., Каприна Е.К., Иванец Т.Ю., Чернуха Г.Е. Возрастные аспекты оценки уровня антимюллерова гормона при синдроме поликистозных яичников.
Акушерство и гинекология. 2017; 3: 95-100.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.3.95-100

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь