Выбор терапевтической стратегии при cиндроме Сезари: случай из практики

31.12.2016
Просмотров: 476

(1) Кафедра дерматовенерологии СПбГПМУ, Санкт-Петербург; (2) Кафедра дерматовенерологии CЗГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург; (3) Дерматологическая служба университетского госпиталя Энри Мондор, Кретей (Франция); (4) Французская клиника кожных болезней Пьера Волькенштейна, Санкт-Петербург; (5) Кожно-венерологический диспансер № 11 Центрального района Санкт-Петербурга; (6) НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина СЗГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург; (7) ПСПГМУ им. акад. И.П. Павлова (кафедра факультетской терапии с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики им. Г.Ф. Ланга с клиникой), Санкт-Петербург

В статье представлена современная концепция лечения синдрома Сезари, обсуждается выбор оптимального терапевтического алгоритма, а также представлен случай собственного наблюдения. Синдром Сезари является лейкемическим вариантом Т- клеточной эпидермотропной лимфомы кожи, клинически проявляющийся покраснением всего кожного покрова, крупнопластинчатым шелушением и поражением внутренних органов. Этот относительно редкий дерматоз зачастую характеризуется слабым клиническим ответом на проводимую терапию и неблагоприятным прогнозом без адекватного лечения. Cлучаи полной реконвалесценции или длительной ремиссии у больных синдромом Сезари казуистически редки. Рассмотрен клинический случай синдрома Сезари у больного 52 лет.

Введение

Синдром С8565еза8f66ри (С0ed8С6886) явля7943ется лейкемическим ва8d3eриантом Т-клет0b24очной эпидеaa69рмот836eропной лимфf5a9омы кожи72d7,ffc5 клинически пd78fроявляющийся покрасн44dfением всеf6b9го кожноdd6cго покрова, крупнопластинчатым шеdad9лушением и поражением вну87cbтреннихfc74 о9057рганов. Этот836e от836eee39носительно редкий дерматоз за8f66bf2dчастую характериз4567уется слабы5068м клини7dc1ческим от836eветом на1e01 провоa896димую терапию и н44dfеc849благопри8d4cятным прогa513нозом без адbe7fекватного лечеb9eaния. Определенной сло6562жностью при8d4c ведении больнc8d7ых данной патологией явля7943ется н44dfеобходимость учас8765тия в процессе диагностики и лечеb9eaния в234bрачей ра85e5зличных сп526aециальностей. Это у90ddсловие трудно реализ4567уемо при8d4c узкоспециализ4567ированной м82d9едицинской помощf166и в районных ко200fжно-вен44dfерологическихfc74 диспансерах илиa31e с789bтациона1e01рах дерматологического профиля, и1d01золированных многопрофильных медицинскихfc74 с789bтациона1e01рах. Недa407остаточное количество каб8805ин44dfет3e09ов фот836eот0e76ерапии, от836eсутствие на1e01 фармацевтическом рынке Росси75acйской Федерации лекda47арственных препаee29ратов вт928eорой и тca24ретьей линий т0e76ерапии, реком38efендa407ованных дляd567 лечеb9eaния С0ed8С за8f66рубежными экспертными о4a25рганиз4567ациями (т3f8bакими, какeedd FDA),de8a яв16c6ляются одной из4567 важных проблем дляd567 практикующего в234bрача. Кром7795е этогоe7f7 низ4567кая дa407остуf8a9пность в аптечной сетae3bи РФ н44dfекот836eорых лекda47арственных препаee29ратов, уже за8f66рег20f0истри3478рованных в России и при8d4cгодных дляd567 лечеb9eaния С0ed8С, н44dfе поf746зволяют на1e01капливать со5936бственный пa107оложительный опыт ведения больнc8d7ых данной патологией д2f18ерматологам и в234bрачам другиae13х сп526aециальностей.

В свff9aязи с этиa79eм с6dcbлучаи полной реконвалесценции илиa31e длительной ремиссии у больнc8d7ых синдромом С8565еза8f66ри в на1e01шей страa8f7н44dfе казуистически редки.

Клиническое на1e01блюдение

Пациент Е. 52 лет0b24 (1967e872 г.р.) обратился на1e01 кафедру дерматовен44dfерологии Сfe10ЗГМУ им. И.И. Ме4653чникова с жалобами на1e01 покрасн44dfение и сухосdc2fть кожи72d7,ffc5 со5936провождающимися инте97fcнсивным зудa407ом.

Заболевание на1e01чалось около 6 лет0b24 на1e01за8f66д с появл498cения красных пятен на1e01 коже туловища, ко6494торые н44dfе со5936провождались субfb4eъективными ощущениями. За м82d9едицинской помощью обратился лишьf4ce че7523рез 3 год93d4а в свff9aязи с усилением кожноdd6cго зу1d6eда, появлением высыпаний в местах со5936при8d4cкосновения с одеждa407ой с постbf87епенным распростраa8f7н44dfением на1e01 всеf6b9 кожные покровы. В области внутренн44dfе0d3aй повер214fхности обоихfc74 бедер на1e01 фон44dfе сухой, гиccabперемированной кожи72d7 сформировались трещи3ad3ны, экскориации, усилиa31eлось кa06dрупнопластинчатое шелушение.

В апрелcdcfе 2012 г. в ана1e01лиз4567е крови52b5 выя5bf7влен лейкоцитоз (20×109/л), от836eнос95e8ительный лимфоцитоз дa407о 95% и с подa407озd8e6рением на1e01 лимфо6a3aпролиферативное зb1eeаболевание больной бы5068л на1e01правлен на1e01 консультацию к гематологу. Терапия антиг9fcdистаминными препаратами в теч1e61ение н44dfесколькихfc74 месяцев ока976cза8f66лась н44dfеэффf764ективной.

В октbd2fябре 2012 г. пациеf47dнт бы5068л госпитализ4567ирован в терапевтическое от836eделение с диагнозом Т-клет0b24очна1e01я лиf9bbмфома с вовлечением кожи72d7,ffc5 шейных, подмышечных, пахов9e79ых лимф4420оузлов и лимф4420оузлов в ворот836eах печ2384ени в стади167aи лейкемиз4567ации (синдром С8565еза8f66ри)/Т-клет0b24очный хр6004онический лимфолейкоз».

Приf984 цитол5d21огическом иd9f8сследa407овании костного мозга88b4 от836eмечена1e01 гиперплазия лим310fфоидного ростка дa407о 43dc98,8%, лимфоидные клет0b24ки пре090cдставлены малыми лимфоцитами с церибриформными яa25eдрами и высо5936ким ядерно-цитоплазматическим с8b00оот836eношением (мелкоклет0b24очный вариант клет0b24ок при8d4c С0ed8С).

Приf984 прот836eочно-цитометри3478ческом иd9f8сследa407овании клет0b24ок костного мозга88b4 выя5bf7влены Т-лимc710фоциты с аббер1a0fантным с8b00оот836eношением осн0434овных Т-л0656имфоидных антигенов CD4/CD8 (906acb% CD3+-Т-лим1d33фоцитов имели фенот836e00a6ип CD4+) и цеп5dedей Т-клет0b24очного рецептора (Tc4daeRαβ/TcRγδ; практически всеf6b9 Т-клет0b24ки позитивны по эксп213bрессии TcRαβ; CD3+; TcRαβ+=93,4%), на1e01 этиa79eх клет0b24ках выя5bf7влено т3f8bакже сниж6663ение сте9c2fпени иde86нтенсивности эксп213bрессии Т-клет0b24очного антигена1e01 CD7ebc4, чт952aо н44dfе харак716aтерно дляd567 нормальных лимфо5c72цитов. Таким обa5e9разом, этиa79e клет0b24ки имеют0cad Т-клет0b24очный иммунофенот836e00a6ип CD2+, CD3+,6c26 CD4+, CD5+, CD7di45d3m+, TcRαβ+, чт952aо можеed24т со5936от836eветствовать иммунофенот836e00a6ипическому д6482иагнозу С0ed8С.

Приf984 гисто9d24логическом иd9f8сследa407овании кожи72d7 выя5bf7влены рыхлые лимфоидные иc9a9нфильтраты в поверхностных с312cлоях дермы, со5936стоящие из4567 клет0b24ок средн44dfего раз5799мера с яa25eдрами н44dfе1b2bправильной формы, проявляющие троп34f7ность к эп5a26идермису с образованием многочисленных аf74cбсцессо5936в Пот836eрие 26abис. 1), при8d4c иммуногистохимическом иd9f8сследa407овании выявлена1e01 экспрессия LCAb0ee, CD3, CD2, Cc703D5, CD4. Таким обa5e9разом, морфологическая картина1e01 и иммунофенот836e00a6ипирование опухолевых клет0b24ок со5936о1412тветствуют грибовидному мико098aзу 26abис. 2, 3).

Приf984 спиральной компь3953ютерной томографии шеи, о9057рганов груди, живот836eа и малого таза8f66 выя5bf7влены много5ce7численные глубокие и поверхностные лимфатические узл155dы: шеи дa407о 1,da304×0,8 с4db7м; н44dfемного5ce7численные п5c35одмышечные лимфатические уз17f1лы дa407о 2,9×0,7 и 1,9×4f671,1 с4db7м справа, дa407о 3,3×2,0 и 2,00964×1,1 с4db7м слева; ед60d9иничные портальные лимфатические уз17f1лы 1,0×0,7 и 1,1473b×0,7 с4db7м; ед60d9иничные подвздa407ошные лимфатические уз17f1лы дa407о 0,9×0,6 с4db7м (eadbсправа), а т3f8bакже много5ce7численные паховые лимфатические уз17f1лы дa407о 2,7×1,4 с4db7м справа и 3556f,6×1,9 с4db7м слева. Печенfe76ь увеличена1e01 в раз5799мерах (КРР=20,1), однородной ст9482руктуры, плот836eностью +40/+46HU.

В левой верхн44dfе-челюстной паз66a9ухе выяв16c6ляются утолщение слиз4567истой оболочки и на1e01личие густогоe7f7 со5936держимого (дa407о +15HU): при8d4cзна1e01ки леd85fвосторонн44dfего гайморита.

За в27cdремя на1e01хождения больного в терапевтическом от836eделении бы5068лоfd2d проведено 8 курсо5936f3b0в полихfc74имиот0e76ерапии: CHOP (39aeциклофосфан 750 мe5beг/м2+дa407оксо5936рубицин 50 мe5beг/м2+винкристин 1,4 мe5beг/м2 – 1-й де7e25нь, предниз4567олон 40 мe5beг/м2 – 1–5-й дн8e69и)+проспидин (200 м2384г внутрc60eимышечно – 21 д183bень). Под влиянием прове86fcденной т0e76ерапии элементы кожноb073й сыпи разрешилиa31eсь час0117тично, от836eee39носительное количество лим1d33фоцитов в пaed3ериферической крови52b5 сниз4567илось дa407о 48%.

Через 2 мcc28есяца в свff9aязи с обострением кожных из4567мен44dfений бы5068ла проведена1e01 те7cf6рапия бы5068стрыми электрона1e01ми, одна1e01ко из4567-за8f66 развития лучеd54cвого дерматита 2-й сте9c2fпени лечение бы5068лоfd2d пр33caекращено и пациеf47dнт получ0cb4ал системные глюкокортикостероиды (ГК5f22С; предниз4567олон) в суто385aчной дa407озе 60 м2384г с последующим сниж6663ением дa407о поддерживающей дa407озы (20 м2384г/сут), на1e01 фон44dfе при8d4cмен44dfения кe7f9от836eорой появилиa31eсь новые высы1b36пания в виде мик0e39ровезикул на1e01 повер214fхности гиccabперемированной кожи72d7. Общее саee3cмочувствие ухудшилось: появилась и постепенно усилиa31eлась оды6950шка, показа8f66тели артериального даaae6вления повысилиa31eсь дa407о 140/19a1100 мм рт.ст. Появилиa31eсь головные боли, чт952aо и послужило при8d4cчиной от836eмены данной терca64апии. Н53f1а фон44dfе при8d4cмен44dfения на1e01ружных суперпот836eентных ГКС394d (клобетазол), антиметаболита ф672dолиевой кислот836eы (метот836eрексат) внутрc60eимышечно 30 м2384г 1 раз в н8d9eеделю в теч1e61ение 2 месяцев пациеf47dнт от836eмет5ae1ил н44dfезна1e01чительное улучшение в виде снижения иde86нтенсивности зу1d6eда, уменьшения ги1484перемии кожи72d7. После 12-й80c1 инъекции метот836eрексата кл2679инические симптомы возобновилиa31eсь и в последующем стал9300и на1e01растать: зуд усилиa31eлся, появилиa31eсь эктропион век02f0, озноб и лea8aихfc74орадка 26abис. 4).

В августе 2014 г. пациеf47dнт бы5068л пf924редставлен на1e01 клиническом раз3498боре президенту Французского Обще6246ства дерматологии. Диагноз ве2f77рифицирован, одна1e01ко план т0e76ерапии бы5068л скорректирован. В теч1e61ение последующихfc74 6 месяцев больной получ0cb4ал системные ре3190тиноиды 3886цитретин 25–50 м2384г/сут) в со5936четании с PUVA-eb8cтерапией (кумулятивна1e01я дa407оза8f66 – 245 Дж/с4db7м2). Н53f1а фон44dfе проводимого лечеb9eaния пациеf47dнт уже с первых н44dfедель от836eмет5ae1ил улучшение: интенсивность ги1484перемии и инфильтрация кожи72d7 зна1e01чительно сниз4567илиa31eсь и полностью разрешилиa31eсь к на1e01чалу 7-го мcc28есяца фот836eотерca64апии.

Н53f1а всеf6b9м пf6aaрот836eяжении кожа оч3816истилась от836e специфическихfc74 высce9bыпаний, ощущение зуда стаd811ло появляться эпиз4567одически, одна1e01ко в области ладa407он44dfе0d3aй и подa407ошв длит96c4ельное в27cdремя со5936хранялись очаг001dи гиперкератоза8f66 26abис. 5).

Зна1e01чительно улучшилось и общее со5936стояние. В клиническом ана1e01лиз4567е крови52b5 при8d4c выписке норa415мальные показа8f66тели гемоглобина1e01, эd00eритроцитов и тромбоцитов 5457ритроциты – 4,50×1012/л, гемог07c9лобин – 141 г/л,9e0e тромбоциты – 19a6c50×109/л), лейкоцитоз за8f66 счеe230т абсо5936лютного лимфоцитоза8f66 (ле48eaйкоциты – 30,57×109/л, лимc710фоциты – 86,9%, моc12dноциты – 2,2%, н44dfе0d3aй49beтрофилы сегментоядерные – 7,7%b08a, эозинофилы – 3,a4372%), СОЭ – 35 мм/ч.

Приf984 повт17dcорном гисто9d24логическом иd9f8сследa407овании в эпиде029eрмисе от836eмечен н44dfе5c7cравномерный паракератоз, псо5936риазиформный аb9b2кантоз. В большей час8765ти препарата в эпиде029eрмисе имеют0cadся лимфоидные клет0b24ки с яa25eдрами разл5a1cичной величины, сте9c2fпени выр3924аженности базофилиa31eи, голоядерные лимc710фоциты. В дерме оe2b2пределяется полосо5936видный инфильтрат, со5936ст593dоящий преимущественно из4567 аa25cтипичных лим1d33фоцитов с яa25eдрами три3478ангулярной формы и церебриформными яa25eдрами. Дc65fанные клет0b24ки имеют0cad тенде750aнцию проникать в эп5a26идермис на1e01 всеf6b9м пf6aaрот836eяжении среза8f66. Атипичные лимc710фоциты в эпиде029eрмисе имеют0cad бόльшие размеры, ч29b0ем в дерме. М16bcестами между коллагеновыми волокна1e01ми от836eмечены атипичные лимc710фоциты, расположенные лин44dfе0d3aйно (64ef«indian-file cells» синдром). Опис7b7eанные гистологические из4567мен44dfения со5936о1412тветствуют картин44dfе Т-клет0b24очной эпидеaa69рмот836eропной лимфf5a9омы кожи72d7 26abис. 6).

Приf984 обс6726уждении больного с гематb866ологом из4567мен44dfение показа8f66телей пaed3ериферической крови52b5 расцен44dfены какeedd «н44dfекритические», а з2e6cадача по поддержанию со59368cc4стояния кожи72d7,ffc5 свободной от836e специфическихfc74 высce9bыпаний, определена1e01 какeedd первостепенна1e01я. Одна1e01ко при8d4c появлении и прогрессировании симптомов по89efражения лимфоидных о9057рганов, повыb14eшении количества лим1d33фоцитов в пaed3ериферической крови52b5 н44dfео99d5бходима повторна1e01я консультация с целью решения во143aпроса о целесо5936образности при8d4cсо5936един44dfения сиb66eстемной полихfc74имиотерca64апии.

Обсуждение

Ана1e01лиз4567 материалов дba95анного клинического случая позв2602оляет сделать вывод о н44dfеэффеabb5ктивности диагностическихfc74 и терапевтическихfc74 меропри8d4cятий, оac71существленных в дебюте за8f663374болевания, выполн44dfенных за8f66 в27cdремя прохождения обследa407ования и лечеb9eaния дba95анного пациеf47dнта. Амбулаторно-диагностический алгоритм выпоbc91лнялся н44dfепоследa407овательно, л9514ибо в из4567лишн44dfем объеме, л9514ибо н44dfесвоевременно и н776bеполностью. Так5b3c, в теч1e61ение первых н44dfесколькихfc74 лет0b24 при8d4c обращении к дерматологу пациеf47dнту выс08c5тавлялись различные кл2679инические диа7e10гнозы, характериз4567ующие со5936стояние кожи72d7 н44dfе какeedd злока23beчественное зb1eeаболевание, а какeedd воспалительный илиa31e алл1e58ергический дерматоз.

Известно, чт952aо в большинстве слc80eучаев высы1b36пания на1e01 на1e01чальных стадfc6bиях Т-клет0b24очных ли0cecмфом кожи72d7 н44dfе имеют0cad при8d4cзна1e01ков четкой н501fозологической при8d4cна1e01длежности и малоe6e4специфичны [1, 3], одна1e01ко у дba95анного пациеf47dнта от836eсутствие клинического э0516ффекта на1e01 длительно провоa896димую терапию могло бы5068 бы5068ть показа8f66нием к проведению диагностической биоbbc6псии кожи72d7 [2].

С другой стороны, какeedd раз характер эa24bлементов кожноb073й сыпи, ихfc74 топография, а имfe69енно локализ4567ация высыпаний в местах трения кожи72d7 одеждa407ой, торпидность те5b64чения процесса, оказа8f66лись дa407остаточным основанием, дляd567 тогоe7f7 чт952aобы5068 за8f66подa407озрить лимфо6a3aпролиферативное зb1eeаболевание.

Из ана1e01мн44dfеза8f66 т3f8bакже из4567вестен фаbdc0кт использования данным пациеf47dнтом антигистаминных препаee29ратов и витаминов после подт44dfверждения злокачественного характера про16c6лиферации лимфоидной ткани. С853cогласно со5936временным пf924редставлениям о т0e76ерапии С0ed8С, н44dfет3e09 данных об эффеabb5ктивности дляd567 пациеf47dнтов с данной патологией десенсибилиз4567ирующей и витаминот0e76ерапии [19].

В на1e01стоящее в27cdремя дляd567 лечеb9eaния С0ed8С используется стадиd695йный по0d55дход [2]. Основной при8d4cнцип т0e76ерапии основан на1e01 постепенном на1e01ращивании иde86нтенсивности терапевтического пот836eенциала в со5936от836eветствии со5936 стад7075ией илиa31e фазой за8f663374болевания, без при8d4cмен44dfения на1e01иболc0ccее агрессивных методa407ов лечеb9eaния в дебюте болезdab4ни [4, 19]. Так5b3c, лечение раннихfc74 стадиd695й С0ed8С (IA-IIA) вклbd0fючает лишьf4ce на1e01зна1e01чение топическихfc74 ГКС394d, а при8d4c ихfc74 н44dfеэффеabb5ктивности – фот836eот836eерапию (PUVA, NB-Ufc72VB; 311 nm, TL0183e8) и лишьf4ce при8d4c торпидном рецидивирующем тече9d59нии илиa31e прогрессировании за8f66б0b74олевания при8d4cбегают к сиb66eстемной т0e76ерапии [18].

В лечении С0ed8С ши1e7eрокое при8d4cмен44dfение на1e01шли иммун3a02омодулирующие препараты (интерферон-α, ин9097терферон-γ), оральные рексиноиды (бексарот836eен), ре3190тиноиды-АТРА (третина1e01ин – Весаноид), агонисты todb5all-like-реце8be2пторов (имиквимод, CpG 7909f2f2), дериваты ретиноевой кислот836eы (этретина1e01т – Тегиз4567он), ацитретин [Сориатан]), ин39baгибиторы деацетилазы гистонов (ворf4f5иностат – Золинза8f66), ромидb0a1епсин, гибридный токсин д307fенилейкин дифтитокс (Онт3f8bак), метот836eрексат, моноклона1e01льные антитела (але8491мтузумаб, за8f66нолинумаб, сиплиз4567умаб), ин39baгибиторы топоиз4567омеразы (этопозид), пегилиa31eрованный и липосо5936мальный дa407оксо5936рубицин (Доксил), ингибитор прот836eеосо5936с4db7мы бортезомиб (Велкейд), алкилиa31eрующие препараты (хлорамбуцил – Лейкеран), циклофосфамид (Цитоbca3ксан), темозоламид (Темодал), ана1e01логи пурина1e01 (флударабина1e01 мон04dbофосфат), 2-хлордеоксиаденозин (Кладрибин), д297dеоксикоформицин (Пентостатин), гемцитабин (Гемda18за8f66р), фородезин, пралатрексат, а т3f8bакже экстракорпоральный фот836eоферез и трансплантация гемопоэтиa79eческихfc74 стволовых клет0b24ок [5].

Н53f1аиболc0ccее часто в дерматологической пра2dedктике в234bрач сталкивается с на1e01чальными стадиями С0ed8С. В свff9aязи c этиa79eм на1e01иболc0ccее актуальны дляd567 дерматологов препараты перв8babой линии – суперпот836eентные ГКС394d, метод вт928eорой линии – фот836eоте7cf6рапия, а т3f8bакже препаd06dраты, успешно со5936четающиеся со5936 светолечением, – ре3190тиноиды и рексиноиды [6].

Топические ГКС394d

Прот836eивовоспалительный и иммуносупрессивный э8dd6ффекты топическихfc74 ГКС394d объясccadнются ихfc74 механиз4567мом дей17e1ствия. Имея липофильную стaaf5руктуру, они легко прони47f4кают че7523рез цитоплазматическую мем7f99брану кератиноцитов и другиae13х клет0b24ок кожи72d7 путеd4b2м прямой диффузии и бы5068стро связываются в цитоплазме с реb79cцепторными белками. Активированный гор4e7fмон-рецепторный комплекс перемещается из4567 цитоплазмы в ядро,ce27 на1e01капливается в хрba60оматин44dfе и, вза8f667317имодействуя с определенными его уча2cc0стками, воздействует на1e01 ДНК,ce29 ингибируя сиdb6fнтез интерлейкина1e01-1 и повышая сиdb6fнтез липокортина1e01, угн44dfет3e09ающего акт4a97ивность фосфолипазы А2.

Подавление фосфолипазы А2 в свою очередь влеч62b3ет за8f66 со5936бой сниж6663ение сиdb6fнтеза простагландинов и лейкот836eриенов, играющихfc74 клю8c52чевую роль в па016cтоген44dfезе воспаления [19].

Кром7795е этогоe7f7, связываясь со5936 специфическими р689aецепторами ме1f7fмбран лейкcf32оцитов, липокортин угн44dfет3e09ает эпителиальную адгезию лейкcf32оцитов, ихfc74 миграцию из4567 со5936судистогоe7f7 русла в эп5a26идермис, хемот836eаксис, фа37d2гоцитоз, окислительный метаболиз4567м. Такe706же он подавляет вы4478свобождение ра85e5зличных медиаторов алe96eлергии и воспаления, т3f8bакихfc74 какeedd лиз4567осо5936мальные фе55caрменты, ткан44dfевые активаторы плазминогена1e01, воздействуя на1e01 н44dfе0d3aй49beтрофилы, макрофаги и м0660астоциты [7].

Фот836eоте7cf6рапия

Механиз4567м действия фот836eот0e76ерапии при8d4c С0ed8С за8f66ключается в повреждении UV-лучам9284и опу1ec4холевого пула Т-лим1d33фоцитов в дерме и эпиде029eрмисе, ч29b0ем и обес60e6печивается терапевтический эффf764ект. Приf984 попадании UV-лучей на1e01 кожу, в н44dfе0d3aй формируются устойчивые со5936един44dfения, обратимо связывающиеся с ДНК,ce29 в рd5e6езультате чего образуются бифункциона1e01льные аддукты к пи554fримидиновым основаниям. Кон44dfечным эт0bb3апом во7ba2здействия явля7943ется инcf23гибирование сиdb6fнтеза клет0b24очной ДНК,ce29 лимфоцитот836eоксичность, а при8d4c регулярном и длит498bельном воздействии – сc177тойкое сниж6663ение со5936держания циркулирующихfc74 в коже иa4c4ммунокомпетентных клет0b24ок [8].

Правильный выбор методики фот836eот0e76ерапии явля7943ется дляd567 леч9261ащего в234bрача одним из4567 основополагающихfc74 условий успеш55c3ного лечеb9eaния. Он за8f66вe3b6исит от836e множества фаbdc0кторов, т3f8bакихfc74 какeedd ф4735аза8f66 илиa31e стадия за8f663374болевания, возраст и на1e01личие у пациеf47dнта комd45dорбидных со5936стояний, со5936путствующей патологии.

Существует н44dfесколько осн0434овных видa407ов фот836eот0e76ерапии: U2ffbVA1, UVA2 в со5936четании с фот836eосенсибилиз4567атором (27aePUVA) и NB-UVB (3114555 nm, TL0183e8).

Терапия NB-UVB (3114555 nm, TL0183e8) н44dfе тре338eбует использования сенсибилиз4567ирующихfc74 аге73c6нтов и по свое3a95й иde86нтенсивности зна1e01чительно превоd9f6сходит UV-лучи типа А, одна1e01ко ее лечеб9c83ный эффf764ект ограничен лишьf4ce поверхностным воздействием. В свff9aязи с этиa79eм длительно существующие высы1b36пания, со5936провождающиеся зна1e01чительным аканd0a0тозомихfc74ениз4567ацией, инфильтрацией) илиa31e на1e01личием корок на1e01 свое3a95й повер214fхности, делаю0fa2т этот836e вид фот836eот0e76ерапии малоэффf764ективным, а при8d4cмен44dfение PUVA с болc0ccее высо5936кой пен44dfет3e09рационной спосо5936бностью – при8d4cоритетным. С другой стороны, из4567-за8f66 своего поверхностного во7ba2здействия NB-UVB (3114555 nm, TL0183e8) в от836eличие от836e PUVA-т0e76ерапии спосо5936бно болc0ccее стойко подав6e87лять функцию клет0b24ок Л926cангерганса и продукцию цитоa428кинов в иa4c4ммунокомпетентных к8bc7ератиноцитах, ч29b0ем и о39f9бъясняется ее болc0ccее бы5068стрый терапевтический от836eвет.

Сочетание светолечеb9eaния и меди5c15каментозной т0e76ерапии зна1e01чительно раздв08fcинуло рамки терапевтического арсена1e01ла, позволив из4567менить прогa513ноз за8f66б0b74олевания.

К. Томс0892ен и со5936авт. в рандa407омиз4567ированном иd9f8сследa407овании дa407оказа8f66ли болc0ccее высо5936кую э30baффективность этретина1e01та и из4567от836eретиноина1e01 в со5936четании с PUVA-eb8cтерапией по ср1479авн44dfению с монот836eерапией лучам9284и PUVA 69 больнc8d7ых на1e01 ранн44dfе0d3aй стади167aи грибовидного микоза8f66 (частот836eа клинического от836eвета – 72%) [9].

N.J. Lowe и со5936авт. от836eметилиa31e болc0ccее вc7abыраженный эффf764ект от836e со5936четанного при8d4cмен44dfения циклофосфамида и PUVA-т0e76ерапии по ср1479авн44dfению с длительно про134cводимым лечением предниз4567олоном и фот836eот836eерапией больнc8d7ых С0ed8С [10].

Ретиноиды

Н53f1аиболc0ccее актуальными в пра2dedктике дерматолога среди препаee29ратов этогоe7f7 кл744dасса яв16c6ляются структурные ана1e01логи рети9c01нола (витамина1e01 А) [11ac5f] 26abис. 7).

В на1e01стоящее в27cdремя на1e01 фармакологическом рынке пре090cдставлены какeedd системные, т3f8bак и на1e01ружные лb3aaекарственные формы произ4567водных витамина1e01 А.

Из-за8f66 осо5936бенностей химической структуры мол36efекулы витамина1e01 А, со5936стоящей из4567 трех к9260омпон44dfентов, стаd811ло практически воз9e05можным со5936здание целого ряда0ecd синтетическихfc74 ана1e01логов, обладающихfc74 меньшей токсичностью, лучш391aей биодa407остуf8a9пностью и болc0ccее высо5936ким терапевтическим э21ceффектом, ч29b0ем витамин А.

Механиз4567м действия систе8bd8мных ретиноидa407ов при8d4c CС основан на1e01 ихfc74 антипролиферативном действии на1e01 кератиноциты. Проникая че7523рез клет0b24очную мем7f99брану, ре3190тиноиды связываются с р689aецепторами клет0b24очного ядра и тормозят пролиферативную акт4a97ивность, воздействуя на1e01 траac1eнскрипцию генов и какeedd следствие – на1e01 экспрессию генов-мишен44dfе0d3aй [1d2702]. Кром7795е тогоe7f7, ре3190тиноиды подавляют миграцию н44dfе0d3aйтрофилов и ингибируют пfe36резентацию антигенов [13, 146d55]. Это инcf23гибирование обусf567ловлено н44dfе только клет0b24ками Л926cангерганса, но и самими кератиноцитами, облаab6dдающими весьма высо5936кой степ6f70енью иммунокомпетентности.

Рексиноиды

Это качественно новый кл744dасс препаee29ратов, имеющий близ4567кий к ретиноидам механиз4567м действия, одна1e01ко в от836eличие от836e последнихfc74 рексиноид бексарот836eен с3e48елективно активирует ретиноевые Х-6edcрецепторы (RXR), а н44dfе RAR, на1e01 ко6494торые воздействует ретиноевая кислот836eа [15]. Имея три3478 подтипа (α, β, γ), RXR, вза8f667317имодействуя с бексарот836eеном, форми375dрует гомодимеры, ко6494торые при8d4c активации функции в качестве фаbdc0кторов т6304ранскрипции регулируют клет0b24очную ди2294фференцировку и пролиферацию. Бексарот836eен т3f8bакже можеed24т обрe8bcазовывать гетеродимеры с дf587ругими видами ядерных реце8be2пторов (RAR, рецептор витамина1e01 D, рецептор тиреde9bоидного гормона1e01), ч29b0ем и о39f9бъясняется на1e01личие у н44dfего болc0ccее широ4983кой биологической активности [16]84b0. Кром7795е тогоe7f7, бексарот836eен имеет проапоптот836eический эффf764ект и подавляет клет0b24очный рост лим1d33фоцитов, чт952aо имеет осо5936бое зна1e01чение в лечении С0ed8С. Такe706же описано иммун1f63омодулирующее действие бексарот836eена1e01 за8f66 счеe230т увеличения попу1102ляции CD8+ лим1d33фоцитов [17].

Выводы

Основной при8d4cнцип лечеb9eaния С0ed8С за8f66ключается в постепенном на1e01ращивании терапевтического пот836eенциала с учетом стади167aи за8f663374болевания, без при8d4cмен44dfения н44dfеоправданно агрессивных схем стdfdcандартной полихfc74имиот0e76ерапии с низ4567ким уровн44dfем клинического от836eвета в на1e01чальных стадfc6bиях за8f66б0b74олевания.

Фот836eоте7cf6рапия в со5936четании с пероa2e9ральным при8d4cемом систе8bd8мных ретиноидa407ов явля7943ется при8d4cоритетным методa407ом выбора и позв2602оляет уже на1e01 раннихfc74 этапах сниз4567ить ри542cск развития т3f8bакихfc74 осложн44dfений С0ed8С, какeedd гиперa21cтермия, вторична1e01я инфекция, п5c07овышение артериального даaae6вления, сердечно-со5936судистые за8f66б0b74олевания.

С0ed8С явля7943ется междисциплина1e01рной проблемой, требу7c24ющей при8d4cстального внимания в234bрачей ра85e5зличных сп526aециальностей: дерма73a8толога, гематолога, патоморфолога и онколога.

Создание едиceeaного регистра больнc8d7ых С0ed8С позволит консо5936лидировать усилиa31eя в234bрачей ра85e5зличных сп526aециальностей в от836eношении эт265dой проблемы, позволив на1e01капливать от836eечественным специалистам со5936бственный опыт ведения пациеf47dнтов с эт265dой патологией.

Список литературы

1. Scarisbrick J.J., KimY.H., Whittaker S.J., Wood G.S., Vermeer M.H., Prince H.M., Quaglino P. Prognostic factors, prognostic indices and staging in mycosis fungoides and Sézary syndrome: where are we now? Br. J. Dermatol. 2014;6:1226–36.

2. Whittaker S.J., Marsden J.R., Spittle M., Jones R.R. Joint British Association of Dermatologists and U.K. Cutaneous Lymphoma Group guidelines for the management of primary cutaneous T-cell lymphomas. Br. J. Dermatol. 2003;149:1095–107.

3. Girardi M., Edelson R.L. Cutaneous T-Cell Lymphoma: Pathogenesis and Treatment. Oncology.2000;14:1061–70.

4. Trautingera F., Knoblera R., Willemzeb R., Perisc K., Stadlerd R., Larochee L., D’Incanf M., Rankig A., Pimpinellih N., Ortiz-Romeroi P., Dummerj R., Estrachk T., Whittakerl S. EORTC consensus recommendations for the treatment of mycosis fungoides/Sézary syndrome. Eur. J. Cancer. 2006;42:1014–30.

5. Olsen E.A., Rook A.H., Zic J., Kim Y., Porcu P., Querfeld C., Wood G., Demierre M.F., Pittelkow M., Wilson L.D., Pinter-Brown L., Advani R., Parker S., Kim E.J., Junkins-Hopkins J.M., Foss F., Cacchio P., Duvic M. Sézary syndrome: immunopathogenesis, literature review of therapeutic options, and recommendations for therapy by the United States Cutaneous Lymphoma Consortium (USCLC). J Am. Acad. Dermatol. 2011;64:352–404.

6. Stadler R., Kremer A. Therapeutic advances in cutaneous T-cell lymphoma (CTCL): from retinoids to rexinoids. Semin. Oncol. 2006;33:7–10.

7. Ashworth J., Booker J., Breathnach S.M. Effects of topical corticosteroid therapy on Langerhans cell antigen presenting function in human skin. Br. J. Dermatol. 1988;118:457–70.

8. Herrmann J.J., Roenigk H.H. Jr., Honigsmann H. Ultraviolet radiation for treatment of cutaneous T-cell lymphoma. Hematol. Oncol. Clin. North Am.1995;9:1077–88.

9. Thomsen K., Hammar H., Molin L., Volden G. Retinoids plus PUVA (Re-PUVA) and PUVA in mycosis fungoides, plaque stage: a report from the Scandinavian mycosis fungoides group. Acta Derm. Venereol. 1989;69:536–38.

10. Lowe N.J., Cripps D.J., Dufton P.A., Vickers C.F. Photochemotherapy for mycosis fungoides: a clinical and histological study. Arch. Dermatol. 1979;115:50–3.

11. Mangelsdorf D.J., Umesono K., Evans R.M. The retinoid receptors. In: The Retinoids, Biology, Chemistry and Medicine. New York: Raven Press. 1994;2:319–50.

12. Farooqui A.A., Antony P., Ong W.Y., Horrocks L.A., Freysz L. Retinoic acid-mediated phospholipase A2 signaling in the nucleus. Brain Res. Rev. 2004;45:179–95.

13. Dunn L.K., Gaar L.R., Yentzer B.A., O’Neill J.L., Feldman S.R. Acitretin in dermatology: a review. J. Drugs Dermatol. 2011;10:772–82.

14. Cheeley J., Sahn R.E., DeLong L.K., Parker S.R. Acitretin for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma. J. Am. Acad. Dermatol. 2013;68:247–54.

15. Sokołowska-Wojdyło M., Lugowska-Umer H., Maciejewska-Radomska A. Oral retinoids and rexinoids in cutaneous T-cell lymphomas. Postepy Dermatol. Alergol. 2013;30:19–29.

16. Ларина С.Н., Чебышев Н.В., Ших Е.В., Каркищенко В.Н. Модулирование действия ядерных рецепторов и регуляция биотрансформации веществ. Биомедицина. 2009;1:70–80.

17. Beylot-Barry M. Bexarotène: Targretin. Ann. Dermatol. Venerol. 2007;134:987–91.

18. Bagot M., Bensussan A. Les lymphomes T épidermotropes comme modèles de progression tumorale. Med. Sci. 2006;22:192–96.

19. Bagot M. Les lymphomes cutanés. Paris: Springer, 2013. P. 77–91.

Об авторах / Для корреспонденции

С.В. Скрек – ассистент кафедры дерматовенерологии CЗГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург; тел. 8 (812) 954-24-53

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также