Выбор терапевтической стратегии при cиндроме Сезари: случай из практики

31.12.2016
Просмотров: 383

(1) Кафедра дерматовенерологии СПбГПМУ, Санкт-Петербург; (2) Кафедра дерматовенерологии CЗГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург; (3) Дерматологическая служба университетского госпиталя Энри Мондор, Кретей (Франция); (4) Французская клиника кожных болезней Пьера Волькенштейна, Санкт-Петербург; (5) Кожно-венерологический диспансер № 11 Центрального района Санкт-Петербурга; (6) НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина СЗГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург; (7) ПСПГМУ им. акад. И.П. Павлова (кафедра факультетской терапии с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики им. Г.Ф. Ланга с клиникой), Санкт-Петербург

В статье представлена современная концепция лечения синдрома Сезари, обсуждается выбор оптимального терапевтического алгоритма, а также представлен случай собственного наблюдения. Синдром Сезари является лейкемическим вариантом Т- клеточной эпидермотропной лимфомы кожи, клинически проявляющийся покраснением всего кожного покрова, крупнопластинчатым шелушением и поражением внутренних органов. Этот относительно редкий дерматоз зачастую характеризуется слабым клиническим ответом на проводимую терапию и неблагоприятным прогнозом без адекватного лечения. Cлучаи полной реконвалесценции или длительной ремиссии у больных синдромом Сезари казуистически редки. Рассмотрен клинический случай синдрома Сезари у больного 52 лет.

Введение

Синдром Сезаd7a2411fри (eac4СС62d5) являе0436тся лейкемическим вар0135иантом Т-кл56b5еточной эпи7198дермотa763ропной лим592eфомы кожиcd8dd985, клинически пр78c3оявляющийся покрасне85f6нием вс1bfeего к4fedожного покрова, крупнопластинчатым ше147dлушением и поражением вf9beнутреннихa2d2 о1af1рганов. Этотa763 оa296тносительно редкий дерматоз заd7a2ча741dстую характеризd854уется слабы53bbм кeda6линическим отa763ветом на2b69 про41c5водимую терапию и не85f6бa590лагопр9868иятным прог6322нозом без адек5bd5ватного леч9a30ения. Определенной слож6596ностью пр9868и ведении боль05bbных данной патологией являе0436тся не85f6обходимость участe9e2ия в процессе диагностики и леч9a30ения врач43f7ей раз1be0личных сf680пециальностей. Это услf1feовие трудно реализd854уемо пр9868и узкоспециализd854ированной медиц6900инской помощ88b8и в районных кожно01f6-вене85f6рологическихa2d2 диспансерах и98fdли сd425тациона2b69рах дерматологического профиля, изd854о8b31лированных многопрофильных медицинскихa2d2 сd425тациона2b69рах. Недо3d2fстаточное количество каби0ba9не85f6тdf11ов фотa763оте2b05рапии, отa763сутствие на2b69 фармацевтическом рынке Росс8c5bийской Федерации лекарd95aственных препc983аратов вт0e75орой и тda46ретьей линий те2b05рапии, реком64c1ендо3d2fванных дляd056 леч9a30ения СС62d5 заd7a2рубежными экспертными оргb743анизd854ациями (такcc13ими, каaa47к FDA),9ee1 я06c0вляются одной изd854 важных проблем дляd056 практикующего врач43f7а. Кроме1f3f этого085c низd854кая до3d2fстdc63упность в аптечной сет9533и РФ не85f6котa763орых лекарd95aственных препc983аратов, уже заd7a2р11c2егист3506рированных в России и пр9868игодных дляd056 леч9a30ения СС62d5, не85f6 позв3dfcоляют на2b69капливать со24efбственный п7d57оложительный опыт ведения боль05bbных данной патологией дермаc55bтологам и врач43f7ам дae63ругихa2d2 сf680пециальностей.

В связ129eи с эти1fbcм случ83e2аи полной реконвалесценции и98fdли длительной ремиссии у боль05bbных синдромом Сезаd7a2411fри в на2b69шей с40c3тране85f6 казуистически редки.

Клиническое на2b69блюдение

Пациент Е. 52 л56b5ет (301e1962 г.р.) обратился на2b69 кафедру дерматовене85f6рологии СЗГd7d3МУ им. И.И. Меч03b9никова с жалобами на2b69 покрасне85f6ние и сухf14aость кожиcd8dd985, со24efпровождающимися и2d70нтенсивным зудо3d2fм.

Заболевание на2b69чалось около 6 л56b5ет на2b69заd7a2д с появ5d8eления красных пятен на2b69 коже туловища, котa763bcd5орые не85f6 со24efпровождались субъеad1cктивными ощущениями. За медиц6900инской помощью обратился лишьdd28 через7c50 3 года41c1 в связ129eи с усилением к4fedожного зудаbdc0, появлением высыпаний в местах со24efпр9868икосновения с одеждо3d2fй с посте4f20пенным распрос40c3тране85f6нием на2b69 вс1bfeе кожные покровы. В области внутренне85f6йf60f поверc365хности обоихa2d2 бедер на2b69 фоне85f6 сухой, гипе2ff6ремированной кожиcd8d сформировались трещиf890ны, экскориации, уси98fdлилось кe0a9рупнопластинчатое шелушение.

В апр78cbеле 2012 г. в ана2b69лизd854е кров12e1и в6655ыявлен лейкоцитоз (20×109/л), отa763edceносительный лимфоцитоз до3d2f 95% и с поd9fbдо3d2fзрением на2b69 лимфd370опролиферативное заd7a2бо9022левание больной бы53bbл на2b69правлен на2b69 консультацию к гематологу. Терапия ант18e0игистаминными препаратами в течеc94fние не85f6сколькихa2d2 месяцев оказ69f0алась не85f6эфa2a6фективной.

В ок406eтябре 2012 г. па8867циент бы53bbл госпитализd854ирован в терапевтическое отa763деление с диагнозом Т-кл56b5еточна2b69я лимфa771ома с вовлечением кожиcd8dd985, шейных, подмышечных, па0422ховых ли092aмфоузлов и ли092aмфоузлов в воротa763ах п2339ечени в стаd943дии лейкемизd854ации (синдром Сезаd7a2411fри)/Т-кл56b5еточный хc4b2ронический лимфолейкоз».

При6807 ци29b6тологическом исслеfda0до3d2fвании костного мо610aзга отa763мечена2b69 гиперплазия лимф9f19оидного ростка до3d2f 48,8e551%, лимфоидные кл56b5етки прba63едставлены малыми лимфоцитами с церибриформными ядрам5ce0и и высо24efким ядерно-цитоплазматическим сfe2fоотa763ношением (мелкокл56b5еточный вариант кл56b5еток пр9868и СС62d5).

При6807 протa763очно-цитомет3506рическом исслеfda0до3d2fвании кл56b5еток костного мо610aзга в6655ыявлены Т-лfa9dимфоциты с аd997бберантным сfe2fоотa763ношением осf501новных Т-dee1лимфоидных антигенов CD4/CD8 (ef4290% CD3+-Т-лимфfc18оцитов имели фен65b9отa763ип CD4+) и цепейd1fd Т-кл56b5еточного рецептора (TcR521dαβ/TcRγδ; практически вс1bfeе Т-кл56b5етки позитивны по экспр2165ессии TcRαβ; CD3+; TcRαβ+=93,4%), на2b69 эти1fbcх кл56b5етках в6655ыявлено такcc13же сниже3d9bние с3a19тепени инт762fенсивности экспр2165ессии Т-кл56b5еточного антигена2b69 CcdefD7, чтоfbb3 не85f6 хара7b06ктерно дляd056 нормальных лaef6имфоцитов. Таким об75c6разом, эти1fbc кл56b5етки имеюef05т Т-кл56b5еточный иммунофен65b9отa763ип CD2+, CD31a37+, CD4+, CD5+, Cf6fbD7dim+, TcRαβ+, чтоfbb3 може2425т со24efотa763ветствовать иммунофен65b9отa763ипическому диагн0aafозу СС62d5.

При6807 гисe2acтологическом исслеfda0до3d2fвании кожиcd8d в6655ыявлены рыхлые лимфоидные и0d0cнфильтраты в поверхностных сd661лоях дермы, со24efстоящие изd854 кл56b5еток средне85f6го р77e6азмера с ядрам5ce0и не85f6пра576fвильной формы, проявляющие тр5182опность к эf764пидермису с образованием многочисленных абсц493dессо24efв Потa763рие (9f27рис. 1), пр9868и иммуногистохимическом исслеfda0до3d2fвании выявлена2b69 экспрессия Lbd06CA, CD3, CD2, Cd109D5, CD4. Таким об75c6разом, морфологическая картина2b69 и иммунофен65b9отa763ипирование опухолевых кл56b5еток со24efотa763ea06ветствуют грибовидному ми5b48козу (9f27рис. 2, 3).

При6807 спиральной ком6eb2пьютерной томографии шеи, о1af1рганов груди, животa763а и малого тазаd7a2 в6655ыявлены много6c1cчисленные глубокие и поверхностные лимфатические узлc811ы: шеи до3d2f 1,43c1b×0,8 см15ee; не85f6много6c1cчисленные поa5cbдмышечные лимфатические уз381eлы до3d2f 2,9×0,7 и 1,409d9×1,1 см15ee справа, до3d2f 3,3×2,0 и 2,4×14c93,1 см15ee слева; единиced5чные портальные лимфатические уз381eлы 1,0×0,7 и 1,1×5acf0,7 см15ee; единиced5чные подвздо3d2fшные лимфатические уз381eлы до3d2f 0,9×0,6 см15ee (сп922aрава), а такcc13же много6c1cчисленные паховые лимфатические уз381eлы до3d2f 2,7×1,4 см15ee справа и 3fcb2,6×1,9 см15ee слева. Пе92c9чень увеличена2b69 в р77e6азмерах (КРР=20,1), однородной ст34a0руктуры, плотa763ностью +40/+46HU.

В левой верхне85f6-челюстной пf900азухе выя06c0вляются утолщение слизd854истой оболочки и на2b69личие густого085c со24efдержимого (до3d2f +15HU): пр9868изна2b69ки лево0cd1сторонне85f6го гайморита.

За врем01dcя на2b69хождения больного в терапевтическом отa763делении бы53bbло68cd проведено 8 куac7eрсо24efв полихa2d2имиоте2b05рапии: CHOP (eb0aциклофосфан 750 мг1eea/м2e93d+до3d2fксо24efрубицин 50 мг1eea/м2e93d+винкристин 1,4 мг1eea/м2e93d – 1-й деньbc00, преднизd854олон 40 мг1eea/м2e93d – 1–5-й д8cafни)+проспидин (200 мг1eea внa728ут3506римышечно – 21 де90d1нь). Под влиянием провеaaf6денной те2b05рапии элементы к2571ожной сыпи разреши98fdлись чаd933стично, оa296тносительное количество лимфfc18оцитов в перc86cиферической кров12e1и снизd854илось до3d2f 48%.

Через 2 мес2770яца в связ129eи с обострением кожных изd854мене85f6ний бы53bbла проведена2b69 тера4b72пия бы53bbстрыми электрона2b69ми, одна2b69ко изd854-заd7a2 развития лучев6909ого дерматита 2-й с3a19тепени лечение бы53bbло68cd п94d9рекращено и па8867циент пf5e9олучал системные глюкокортикостероиды (7a64Гb15dКС; преднизd854олон) в сутa26aочной до3d2fзе 60 мг1eea с последующим сниже3d9bнием до3d2f поддерживающей до3d2fзы (20 мг1eea/сут), на2b69 фоне85f6 пр9868имене85f6ния котa7637b91орой появи98fdлись новые высыb57fпания в виде м53ecикровезикул на2b69 поверc365хности гипе2ff6ремированной кожиcd8d. Общее самоч04a5увствие ухудшилось: появилась и постепенно уси98fdлилась одыш9d72ка, показаd7a2тели артериального давлеe00dния повыси98fdлись до3d2f 1402d78/100 мм рт.ст. Появи98fdлись головные боли, чтоfbb3 и послужило пр9868ичиной отa763мены данной терапe34fии. Н54e1а фоне85f6 пр9868имене85f6ния на2b69ружных суперпотa763ентных Гb15dКС (клобетазол), антиметаболита фолиb6eeевой кислотa763ы (метотa763рексат) внa728ут3506римышечно 30 мг1eea 1 раз в не85f6дc8d8елю в течеc94fние 2 месяцев па8867циент отa763ме8d6cтил не85f6зна2b69чительное улучшение в виде снижения инт762fенсивности зудаbdc0, уменьшения гf3a2иперемии кожиcd8d. После 127d5c инъекции метотa763рексата кл57adинические симптомы возобнови98fdлись и в последующем стали588c на2b69растать: зуд уси98fdлился, появи98fdлись эктропион век,379b озноб и лихa2d2ор3114адка (9f27рис. 4).

В августе 2014 г. па8867циент бы53bbл пcb86редставлен на2b69 клиническом рe391азборе президенту Французского Об026bщества дерматологии. Диагноз веaa10рифицирован, одна2b69ко план те2b05рапии бы53bbл скорректирован. В течеc94fние последующихa2d2 6 месяцев больной пf5e9олучал системные ретин1be0оиды (аци9a3dтретин 25–50 мг1eea/сут) в со24efчетании с PUVA7ae7-терапией (кумулятивна2b69я до3d2fзаd7a2 – 245 Дж/см15ee2). Н54e1а фоне85f6 проводимого леч9a30ения па8867циент уже с первых не85f6дель отa763ме8d6cтил улучшение: интенсивность гf3a2иперемии и инфильтрация кожиcd8d зна2b69чительно снизd854и98fdлись и полностью разреши98fdлись к на2b69чалу 7-го мес2770яца фотa763отерапe34fии.

Н54e1а вс1bfeем протa7633ddfяжении кожа очи6594стилась отa763 специфическихa2d2 высып3388аний, ощущение зуда стал8468о появляться эпизd854одически, одна2b69ко в области ладо3d2fне85f6йf60f и подо3d2fшв длите5e9cльное врем01dcя со24efхранялись очагиf0fe гиперкератозаd7a2 (9f27рис. 5).

Зна2b69чительно улучшилось и общее со24efстояние. В клиническом ана2b69лизd854е кров12e1и пр9868и выписке норм3c36альные показаd7a2тели гемоглобина2b69, эритрc338оцитов и тромбоцитов (эриf716троциты – 4,50×1012/л, гемогb0a9лобин – 141 г/л,6e41 тромбоциты – 19094a0×109/л), лейкоцитоз заd7a2 сче198cт абсо24efлютного лимфоцитозаd7a2 5445ейкоциты – 30,57×109/л, лfa9dимфоциты – 86,9%, моноц8a05иты – 2,2%, не85f6йf60f5e87трофилы сегментоядерные – 7,7%,5862 эозинофилы – 3,2f0f1%), СОЭ – 35 мм/ч.

При6807 поbf1eвторном гисe2acтологическом исслеfda0до3d2fвании в эпид82b4ермисе отa763мечен н5055еравномерный паракератоз, псо24efриазиформный ак7fbfантоз. В большей частe9e2и препарата в эпид82b4ермисе имеюef05тся лимфоидные кл56b5етки с ядрам5ce0и разлa807ичной величины, с3a19тепени в48fbыраженности базофи98fdлии, голоядерные лfa9dимфоциты. В дерме опред1938еляется полосо24efвидный инфильтрат, со24efсто33e8ящий преимущественно изd854 атf45bипичных лимфfc18оцитов с ядрам5ce0и т3506риангулярной формы и церебриформными ядрам5ce0и. Данныfc6fе кл56b5етки имеюef05т тенд6d85енцию проникать в эf764пидермис на2b69 вс1bfeем протa7633ddfяжении срезаd7a2. Атипичные лfa9dимфоциты в эпид82b4ермисе имеюef05т бόльшие размеры, чемf9d6 в дерме. Местd495ами между коллагеновыми волокна2b69ми отa763мечены атипичные лfa9dимфоциты, расположенные лине85f6йf60fно («in5ccfdian-file cells» синдром). Описа6315нные гистологические изd854мене85f6ния со24efотa763ea06ветствуют картине85f6 Т-кл56b5еточной эпи7198дермотa763ропной лим592eфомы кожиcd8d (9f27рис. 6).

При6807 обсу1fadждении больного с гема9ca6тологом изd854мене85f6ние показаd7a2телей перc86cиферической кров12e1и расцене85f6ны каaa47к «не85f6критические», а заd7a2да82f6ча по поддержанию со24efстоba7cяния кожиcd8dd985, свободной отa763 специфическихa2d2 высып3388аний, определена2b69 каaa47к первостепенна2b69я. Одна2b69ко пр9868и появлении и прогрессировании симптомов пc2c4оражения лимфоидных о1af1рганов, по30acвышении количества лимфfc18оцитов в перc86cиферической кров12e1и н212fеобходима повторна2b69я консультация с целью решения вопрc293оса о целесо24efобразности пр9868исо24efедине85f6ния с2449истемной полихa2d2имиотерапe34fии.

Обсуждение

Ана2b69лизd854 материалов даннea59ого клинического случая поe829зволяет сделать вывод о не85f6эффb1c2ективности диагностическихa2d2 и терапевтическихa2d2 меропр9868иятий, осущbe24ествленных в дебюте заd7a2боa065левания, выполне85f6нных заd7a2 врем01dcя прохождения обследо3d2fвания и леч9a30ения даннea59ого па8867циента. Амбулаторно-диагностический алгоритм вы32fbполнялся не85f6последо3d2fвательно, л6bffибо в изd854лишне85f6м объеме, л6bffибо не85f6своевременно и не85f6по072fлностью. Та53daк, в течеc94fние первых не85f6сколькихa2d2 л56b5ет пр9868и обращении к дерматологу па8867циенту выстd6e1авлялись различные кл57adинические дbe84иагнозы, характеризd854ующие со24efстояние кожиcd8d не85f6 каaa47к з1c0aлокачественное заd7a2бо9022левание, а каaa47к воспалительный и98fdли алл6f0aергический дерматоз.

Известно, чтоfbb3 в большинстве случ3695аев высыb57fпания на2b69 на2b69чальных ст6397адиях Т-кл56b5еточных лимф2068ом кожиcd8d не85f6 имеюef05т пр9868изна2b69ков четкой н0b3fозологической пр9868ина2b69длежности и маb423лоспецифичны [1, 3], одна2b69ко у даннea59ого па8867циента отa763сутствие клинического эф12aeфекта на2b69 длительно про41c5водимую терапию могло бы53bb бы53bbть показаd7a2нием к проведению диагностической б5f21иопсии кожиcd8d [2].

С другой стороны, каaa47к раз характер элем517aентов к2571ожной сыпи, ихa2d2 топография, а име93d9нно локализd854ация высыпаний в местах трения кожиcd8d одеждо3d2fй, торпидность тd3c5ечения процесса, оказаd7a2лись до3d2fстаточным основанием, дляd056 того085c чтоfbb3бы53bb заd7a2подо3d2fзрить лимфd370опролиферативное заd7a2бо9022левание.

Из ана2b69мне85f6заd7a2 такcc13же изd854вестен факт1f11 использования данным па8867циентом антигистаминных препc983аратов и витаминов после подт7e1fверждения злокачественного характера пр7206олиферации лимфоидной ткани. Со0f80гласно со24efвременным пcb86редставлениям о те2b05рапии СС62d5, не85f6тdf11 данных об эффb1c2ективности дляd056 па8867циентов с данной патологией десенсибилизd854ирующей и витаминоте2b05рапии [19].

В на2b69стоящее врем01dcя дляd056 леч9a30ения СС62d5 используется ст25b7адийный подх7d67од [2]. Основной пр9868инцип те2b05рапии основан на2b69 постепенном на2b69ращивании инт762fенсивности терапевтического потa763енциала в со24efотa763ветствии со24ef стади4e92ей и98fdли фазой заd7a2боa065левания, без пр9868имене85f6ния на2b69иб8aa5олее агрессивных методо3d2fв леч9a30ения в дебюте бо2772лезни [4, 19]. Та53daк, лечение раннихa2d2 ст25b7адий СС62d5 (IA-IIA) в9e80ключает лишьdd28 на2b69зна2b69чение топическихa2d2 Гb15dКС, а пр9868и ихa2d2 не85f6эффb1c2ективности – фотa763отa763ерапию (PUVA, NBd0ea-UVB; 311 nm, TL019a18) и лишьdd28 пр9868и торпидном рецидивирующем течеc6a3нии и98fdли прогрессировании заd7a2061dболевания пр9868ибегают к с2449истемной те2b05рапии [18].

В лечении СС62d5 широ57c1кое пр9868имене85f6ние на2b69шли иммун3e2cомодулирующие препараты (интерферон-α, инте28b0рферон-γ), оральные рексиноиды (бексаротa763ен), ретин1be0оиды-АТРА (третина2b69ин – Весаноид), агонисты te333oll-like-рd23dецепторов (имиквимод, CpG 7a0e5909), дериваты ретиноевой кислотa763ы (этретина2b69т – Тегизd854он), ацитретин [Сориатан]), ингиб74aeиторы деацетилазы гистонов (b7c9вориностат – Золинзаd7a2), ром4444идепсин, гибридный токсин д1f28енилейкин дифтитокс (Онтакcc13), метотa763рексат, моноклона2b69льные антитела (але685aмтузумаб, заd7a2нолинумаб, сиплизd854умаб), ингиб74aeиторы топоизd854омеразы (этопозид), пеги98fdлированный и липосо24efмальный до3d2fксо24efрубицин (Доксил), ингибитор протa763еосо24efсм15eeы бортезомиб (Велкейд), алки98fdлирующие препараты (хлорамбуцил – Лейкеран), циклофосфамид (Ци9910токсан), темозоламид (Темодал), ана2b69логи пурина2b69 (флударабина2b69 монbb30офосфат), 2-хлордеоксиаденозин (Кладрибин), дca91еоксикоформицин (Пентостатин), гемцитабин (Гемз1d5fар), фородезин, пралатрексат, а такcc13же экстракорпоральный фотa763оферез и трансплантация гемопоэти1fbcческихa2d2 стволовых кл56b5еток [5].

Н54e1аиб8aa5олее часто в дерматологической прc303актике врач43f7 сталкивается с на2b69чальными стадиями СС62d5. В связ129eи c эти1fbcм на2b69иб8aa5олее актуальны дляd056 дерматологов препараты пер069cвой линии – суперпотa763ентные Гb15dКС, метод вт0e75орой линии – фотa763отера4b72пия, а такcc13же препа19f1раты, успешно со24efчетающиеся со24ef светолечением, – ретин1be0оиды и рексиноиды [6].

Топические Гb15dКС

Протa763ивовоспалительный и иммуносупрессивный эффекc9aaты топическихa2d2 Гb15dКС объяс01e8нются ихa2d2 механизd854мом дейст9ea6вия. Имея липофильную стру9f09ктуру, они легко прони7024кают через7c50 цитоплазматическую мембc003рану кератиноцитов и дae63ругихa2d2 кл56b5еток кожиcd8d пут269bем прямой диффузии и бы53bbстро связываются в цитоплазме с реце6cc4пторными белками. Активированный г5d73ормон-рецепторный комплекс перемещается изd854 цитоплазмы в ядр4a99о, на2b69капливается в хро0601матине85f6 и, вз8753аимодействуя с определенными его учасe792тками, воздействует на2b69 ДНК,d2f6 ингибируя синтеf97eз интерлейкина2b69-1 и повышая синтеf97eз липокортина2b69, угне85f6тdf11ающего аef95ктивность фосфолипазы А2.

Подавление фосфолипазы А2 в свою очередь вле0ffeчет заd7a2 со24efбой сниже3d9bние синтеf97eза простагландинов и лейкотa763риенов, играющихa2d2 ключе1027вую роль в па4b15тогене85f6зе воспаления [19].

Кроме1f3f этого085c, связываясь со24ef специфическими р2113ецепторами мембрce65ан ле2b4fйкоцитов, липокортин угне85f6тdf11ает эпителиальную адгезию ле2b4fйкоцитов, ихa2d2 миграцию изd854 со24efсудистого085c русла в эf764пидермис, хемотa763аксис, фаe3d1гоцитоз, окислительный метаболизd854м. Также4a60 он подавляет высb6beвобождение раз1be0личных медиаторов алdce5лергии и воспаления, такcc13ихa2d2 каaa47к лизd854осо24efмальные фе2f31рменты, ткане85f6вые активаторы плазминогена2b69, воздействуя на2b69 не85f6йf60f5e87трофилы, макрофаги и масd918тоциты [7].

Фотa763отера4b72пия

Механизd854м действия фотa763оте2b05рапии пр9868и СС62d5 заd7a2ключается в повреждении UV-лучамd52bи оп09bdухолевого пула Т-лимфfc18оцитов в дерме и эпид82b4ермисе, чемf9d6 и обb7deеспечивается терапевтический эфa2a6фект. При6807 попадании UV-лучей на2b69 кожу, в не85f6йf60f формируются устойчивые со24efедине85f6ния, обратимо связывающиеся с ДНК,d2f6 в рез7dcdультате чего образуются бифункциона2b69льные аддукты к пири7100мидиновым основаниям. Коне85f6чным этап89a6ом воfdafздействия являе0436тся ингибc165ирование синтеf97eза кл56b5еточной ДНК,d2f6 лимфоцитотa763оксичность, а пр9868и регулярном и дл467cительном воздействии – стой7da9кое сниже3d9bние со24efдержания циркулирующихa2d2 в коже иммbcb8унокомпетентных кл56b5еток [8].

Правильный выбор методики фотa763оте2b05рапии являе0436тся дляd056 лечаfd56щего врач43f7а одним изd854 основополагающихa2d2 условий успеaee2шного леч9a30ения. Он заd7a2dfe5висит отa763 множества факт1f11оров, такcc13ихa2d2 каaa47к фа7542заd7a2 и98fdли стадия заd7a2боa065левания, возраст и на2b69личие у па8867циента комо4417рбидных со24efстояний, со24efпутствующей патологии.

Существует не85f6сколько осf501новных видо3d2fв фотa763оте2b05рапии: UVA2c791, UVA2 в со24efчетании с фотa763осенсибилизd854атором (PU8dcfVA) и NB-UVB (3942b11 nm, TL019a18).

Терапия NB-UVB (3942b11 nm, TL019a18) не85f6 требe273ует использования сенсибилизd854ирующихa2d2 агbb70ентов и по св2bcaоей инт762fенсивности зна2b69чительно прd166евосходит UV-лучи типа А, одна2b69ко ее ле35f5чебный эфa2a6фект ограничен лишьdd28 поверхностным воздействием. В связ129eи с эти1fbcм длительно существующие высыb57fпания, со24efпровождающиеся зна2b69чительным акант95e1озомихa2d2енизd854ацией, инфильтрацией) и98fdли на2b69личием корок на2b69 св2bcaоей поверc365хности, дел0f9cают этотa763 вид фотa763оте2b05рапии малоэфa2a6фективным, а пр9868имене85f6ние PUVA с б8aa5олее высо24efкой пене85f6тdf11рационной спосо24efбностью – пр9868иоритетным. С другой стороны, изd854-заd7a2 своего поверхностного воfdafздействия NB-UVB (3942b11 nm, TL019a18) в отa763личие отa763 PUVA-те2b05рапии спосо24efбно б8aa5олее стойко пfe7fодавлять функцию кл56b5еток Ланг10baерганса и продукцию цитоcb5dкинов в иммbcb8унокомпетентных кb2efератиноцитах, чемf9d6 и объd3eaясняется ее б8aa5олее бы53bbстрый терапевтический отa763вет.

Сочетание светолеч9a30ения и медf394икаментозной те2b05рапии зна2b69чительно раз80f6двинуло рамки терапевтического арсена2b69ла, позволив изd854менить прог6322ноз заd7a2061dболевания.

К. Томf805сен и со24efавт. в рандо3d2fмизd854ированном исслеfda0до3d2fвании до3d2fказаd7a2ли б8aa5олее высо24efкую эфф8d26ективность этретина2b69та и изd854отa763ретиноина2b69 в со24efчетании с PUVA7ae7-терапией по срав9628не85f6нию с монотa763ерапией лучамd52bи PUVA 69 боль05bbных на2b69 ранне85f6йf60f стаd943дии грибовидного микозаd7a2 (частотa763а клинического отa763вета – 72%) [9].

N.J. Lowe и со24efавт. отa763мети98fdли б8aa5олее выраж6479енный эфa2a6фект отa763 со24efчетанного пр9868имене85f6ния циклофосфамида и PUVA-те2b05рапии по срав9628не85f6нию с длительно пров8c05одимым лечением преднизd854олоном и фотa763отa763ерапией боль05bbных СС62d5 [10].

Ретиноиды

Н54e1аиб8aa5олее актуальными в прc303актике дерматолога среди препc983аратов этого085c кл05efасса я06c0вляются структурные ана2b69логи рe310етинола (витамина2b69 А) [11]ba92 (9f27рис. 7).

В на2b69стоящее врем01dcя на2b69 фармакологическом рынке прba63едставлены каaa47к системные, такcc13 и на2b69ружные ле315cкарственные формы произd854водных витамина2b69 А.

Из-заd7a2 осо24efбенностей химической структуры молеac36кулы витамина2b69 А, со24efстоящей изd854 трех компоe1b0не85f6нтов, стал8468о практически возd1d4можным со24efздание целого ряда91c9 синтетическихa2d2 ана2b69логов, обладающихa2d2 меньшей токсичностью, лучшеe50bй биодо3d2fстdc63упностью и б8aa5олее высо24efким терапевтическим эфc4a6фектом, чемf9d6 витамин А.

Механизd854м действия сdf0cистемных ретиноидо3d2fв пр9868и CС основан на2b69 ихa2d2 антипролиферативном действии на2b69 кератиноциты. Проникая через7c50 кл56b5еточную мембc003рану, ретин1be0оиды связываются с р2113ецепторами кл56b5еточного ядра и тормозят пролиферативную аef95ктивность, воздействуя на2b69 т8ddaранскрипцию генов и каaa47к следствие – на2b69 экспрессию генов-мишене85f6йf60f [121737]. Кроме1f3f того085c, ретин1be0оиды подавляют миграцию не85f6йf60fтрофилов и ингибируют презfe5fентацию антигенов [13, 14]89a4. Это ингибc165ирование обу5018словлено не85f6 только кл56b5етками Ланг10baерганса, но и самими кератиноцитами, облаd966дающими весьма высо24efкой стеb55dпенью иммунокомпетентности.

Рексиноиды

Это качественно новый кл05efасс препc983аратов, имеющий близd854кий к ретиноидам механизd854м действия, одна2b69ко в отa763личие отa763 последнихa2d2 рексиноид бексаротa763ен селе7d3dктивно активирует ретиноевые Хf0a5-рецепторы (RXR), а не85f6 RAR, на2b69 котa763bcd5орые воздействует ретиноевая кислотa763а [15]. Имея т3506ри подтипа (α, β, γ), RXR, вз8753аимодействуя с бексаротa763еном, фор4306мирует гомодимеры, котa763bcd5орые пр9868и активации функции в качестве факт1f11оров тр9a35анскрипции регулируют кл56b5еточную дfc12ифференцировку и пролиферацию. Бексаротa763ен такcc13же може2425т обра5c25зовывать гетеродимеры с други90d8ми видами ядерных рd23dецепторов (RAR, рецептор витамина2b69 D, рецептор тире0f33оидного гормона2b69), чемf9d6 и объd3eaясняется на2b69личие у не85f6го б8aa5олее шир6f94окой биологической активности [16].d0f2 Кроме1f3f того085c, бексаротa763ен имеет проапоптотa763ический эфa2a6фект и подавляет кл56b5еточный рост лимфfc18оцитов, чтоfbb3 имеет осо24efбое зна2b69чение в лечении СС62d5. Также4a60 описано имму4b9aномодулирующее действие бексаротa763ена2b69 заd7a2 сче198cт увеличения пa920опуляции CD8+ лимфfc18оцитов [17].

Выводы

Основной пр9868инцип леч9a30ения СС62d5 заd7a2ключается в постепенном на2b69ращивании терапевтического потa763енциала с учетом стаd943дии заd7a2боa065левания, без пр9868имене85f6ния не85f6оправданно агрессивных схем станд2455артной полихa2d2имиоте2b05рапии с низd854ким уровне85f6м клинического отa763вета в на2b69чальных ст6397адиях заd7a2061dболевания.

Фотa763отера4b72пия в со24efчетании с пероaad3ральным пр9868иемом сdf0cистемных ретиноидо3d2fв являе0436тся пр9868иоритетным методо3d2fм выбора и поe829зволяет уже на2b69 раннихa2d2 этапах снизd854ить риск4efb развития такcc13ихa2d2 осложне85f6ний СС62d5, каaa47к ги9119пертермия, вторична2b69я инфекция, по86b5вышение артериального давлеe00dния, сердечно-со24efсудистые заd7a2061dболевания.

СС62d5 являе0436тся междисциплина2b69рной проблемой, т8c4cребующей пр9868истального внимания врач43f7ей раз1be0личных сf680пециальностей: д421cерматолога, гематолога, патоморфолога и онколога.

Создание е7abdдиного регистра боль05bbных СС62d5 позволит консо24efлидировать уси98fdлия врач43f7ей раз1be0личных сf680пециальностей в отa763ношении эт430dой проблемы, позволив на2b69капливать отa763ечественным специалистам со24efбственный опыт ведения па8867циентов с эт430dой патологией.

Список литературы

1. Scarisbrick J.J., KimY.H., Whittaker S.J., Wood G.S., Vermeer M.H., Prince H.M., Quaglino P. Prognostic factors, prognostic indices and staging in mycosis fungoides and Sézary syndrome: where are we now? Br. J. Dermatol. 2014;6:1226–36.

2. Whittaker S.J., Marsden J.R., Spittle M., Jones R.R. Joint British Association of Dermatologists and U.K. Cutaneous Lymphoma Group guidelines for the management of primary cutaneous T-cell lymphomas. Br. J. Dermatol. 2003;149:1095–107.

3. Girardi M., Edelson R.L. Cutaneous T-Cell Lymphoma: Pathogenesis and Treatment. Oncology.2000;14:1061–70.

4. Trautingera F., Knoblera R., Willemzeb R., Perisc K., Stadlerd R., Larochee L., D’Incanf M., Rankig A., Pimpinellih N., Ortiz-Romeroi P., Dummerj R., Estrachk T., Whittakerl S. EORTC consensus recommendations for the treatment of mycosis fungoides/Sézary syndrome. Eur. J. Cancer. 2006;42:1014–30.

5. Olsen E.A., Rook A.H., Zic J., Kim Y., Porcu P., Querfeld C., Wood G., Demierre M.F., Pittelkow M., Wilson L.D., Pinter-Brown L., Advani R., Parker S., Kim E.J., Junkins-Hopkins J.M., Foss F., Cacchio P., Duvic M. Sézary syndrome: immunopathogenesis, literature review of therapeutic options, and recommendations for therapy by the United States Cutaneous Lymphoma Consortium (USCLC). J Am. Acad. Dermatol. 2011;64:352–404.

6. Stadler R., Kremer A. Therapeutic advances in cutaneous T-cell lymphoma (CTCL): from retinoids to rexinoids. Semin. Oncol. 2006;33:7–10.

7. Ashworth J., Booker J., Breathnach S.M. Effects of topical corticosteroid therapy on Langerhans cell antigen presenting function in human skin. Br. J. Dermatol. 1988;118:457–70.

8. Herrmann J.J., Roenigk H.H. Jr., Honigsmann H. Ultraviolet radiation for treatment of cutaneous T-cell lymphoma. Hematol. Oncol. Clin. North Am.1995;9:1077–88.

9. Thomsen K., Hammar H., Molin L., Volden G. Retinoids plus PUVA (Re-PUVA) and PUVA in mycosis fungoides, plaque stage: a report from the Scandinavian mycosis fungoides group. Acta Derm. Venereol. 1989;69:536–38.

10. Lowe N.J., Cripps D.J., Dufton P.A., Vickers C.F. Photochemotherapy for mycosis fungoides: a clinical and histological study. Arch. Dermatol. 1979;115:50–3.

11. Mangelsdorf D.J., Umesono K., Evans R.M. The retinoid receptors. In: The Retinoids, Biology, Chemistry and Medicine. New York: Raven Press. 1994;2:319–50.

12. Farooqui A.A., Antony P., Ong W.Y., Horrocks L.A., Freysz L. Retinoic acid-mediated phospholipase A2 signaling in the nucleus. Brain Res. Rev. 2004;45:179–95.

13. Dunn L.K., Gaar L.R., Yentzer B.A., O’Neill J.L., Feldman S.R. Acitretin in dermatology: a review. J. Drugs Dermatol. 2011;10:772–82.

14. Cheeley J., Sahn R.E., DeLong L.K., Parker S.R. Acitretin for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma. J. Am. Acad. Dermatol. 2013;68:247–54.

15. Sokołowska-Wojdyło M., Lugowska-Umer H., Maciejewska-Radomska A. Oral retinoids and rexinoids in cutaneous T-cell lymphomas. Postepy Dermatol. Alergol. 2013;30:19–29.

16. Ларина С.Н., Чебышев Н.В., Ших Е.В., Каркищенко В.Н. Модулирование действия ядерных рецепторов и регуляция биотрансформации веществ. Биомедицина. 2009;1:70–80.

17. Beylot-Barry M. Bexarotène: Targretin. Ann. Dermatol. Venerol. 2007;134:987–91.

18. Bagot M., Bensussan A. Les lymphomes T épidermotropes comme modèles de progression tumorale. Med. Sci. 2006;22:192–96.

19. Bagot M. Les lymphomes cutanés. Paris: Springer, 2013. P. 77–91.

Об авторах / Для корреспонденции

С.В. Скрек – ассистент кафедры дерматовенерологии CЗГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург; тел. 8 (812) 954-24-53

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также