Фарматека №8 / 2024
Выраженная дислипидемия как результат декомпенсации гипопитуитаризма у девочки с дефектом гена PROP1: клинический случай
ГНЦ РФ ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава РФ, Москва, Россия
Множественный дефицит гормонов гипофиза характеризуется недостаточностью выработки двух и более гормонов гипофиза и может развиваться вследствие родовой травмы, асфиксии, а также при дефектах генов, контролирующих дифференцировку клеток гипофиза во время эмбрионального развития. Вариантные замены в гене PROP1 являются наиболее распространенной генетической причиной множественного дефицита гормонов гипофиза. Картированный в 1998 г. независимо друг от друга двумя группами ученых ген расположен на длинном плече пятой хромосомы (5q35) и состоит из трех экзонов. Продукт гена – гомеодоменный транскрипционный фактор, состоящий из 226 аминокислот, играет решающую роль в дифференцировке аденогипофиза с образованием пяти типов клеток (соматотрофов, лактотрофов, тиреотрофов, гонадотрофов, кортикотрофов). Вариантные замены в PROP1 наследуются аутосомно-рецессивно, фенотип заболевания гетерогенен. Дебют тропных недостаточностей в большинстве случаев описывают в следующем порядке: вторичный гипотиреоз, дефицит соматотропного гормона (СТГ), вторичный гипогонадизм, а также в ряде случаев – вторичный гипокортицизм. Роль гипофизарных гормонов в функционировании организма многогранна. Гормон роста и вырабатываемые под влиянием тиреотропного гормона тиреоидные гормоны (ТГ) оказывают, помимо прочего, большое влияние на липидный обмен. Избыток СТГ и ТГ приводит к уменьшению, а их дефицит – к увеличению всех фракций липидов крови, что повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений, дислипидемия при этом носит вторичный характер. В данной статье описывается клинический случай выраженной гиперлипидемии, развившейся у некомплаентной пациентки с компаунд-гетерозиготным вариантом в гене PROP1.
Введение
Роль эндокринной системы в поддержании гомеостаза сложно переоценить. Помимо прочего, эндокринные расстройства и введение экзогенных гормонов могут изменять липидный метаболизм, что может увеличивать или уменьшать риск атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания. В контексте гипопитуитаризма наиболее важную роль в развитии нарушений липидного обмена играет дефицит тиреоидных гормонов (ТГ) [1].
Рецепторы к тиреоидным гормонам (THR) относятся к семейству ядерных рецепторов, функционируя как лиганд-зависимые транскрипционные факторы. Существует две изоформы THR, α- и β-, кодируемые THRA и THRB генами соответственно. Основную роль в метаболизме липидов в печени играет THRβ изоформа, что впервые было установлено O. Araki et al. в 2009 г. [2]. Мыши с гомозиготными вариантами в THRB, приводящими к отсутствию функции кодируемого геном белка, характеризовались развитием гепатомегалии и стеатоза к 4–5-му месяцам жизни. Было выявлено, что тиреоидные гормоны (ТГ) и лиганды, специфичные для THRβ, снижают содержание триглицеридов в печени, а участие именно β-изоформы рецептора подтвердили отсутствием патологии липидного обмена у мышей с гомозиготными негативными вариантами в гене THRA. Развитие метаболических осложнений объясняется снижением THRβ-опосредованного окисления жирных кислот, а также усилением активности рецептора, лигандом к которому является PPARγ.
Гормоны щитовидной железы активируют липолиз в белой жировой ткани, а также пищевых источников, образуя таким образом циркулирующие свободные жирные кислоты (СЖК) – источник липидов для печени. СЖК поступают в гепатоциты с участием специальных белков-транспортеров. Регуляцию работы транспортеров СЖК посредством THR предположил коллектив авторов в исследовании, проведенном в 2009 г. [3].
Гормоны щитовидной железы – индукторы липогенеза. Транскрипционная регуляция липогенеза ТГ осуществляется не только путем активации THR, а также путем активации других факторов транскрипции: SREBP1C (белок, связывающий регуляторный элемент стерола), LXR (рецепторы печени Х), ChREBP (связывающий элемент, реагирующий на углеводы). ТГ напрямую индуцируют экспрессию генов LXR и ChREBP в клетках печени посредством привлечения THR к промоторам этих генов [4].
Важную роль ТГ играют в регуляции циркулирующих в крови фракций липидов. Снижая уровень аполипопротеина В100 (АроВ100), являющегося составным элементом липопротеидов низкой (ЛПНП) и липопротеидов очень низкой (ЛПОНП) плотности, ТГ снижают их выработку.
При гипотиреозе снижается экспрессия рецепторов ЛПНП в печени, тем самым снижается клиренс циркулирующих ЛПНП, увеличивая их уровень в крови [5]; снижается синтез желчных кислот, что способствует повышению уровня холестерина (ХС) [6]; снижается экспрессия АВС-транспортеров ABCG5/ABCG8, ответственных за каналикулярную экскрецию ХС в желчь [7], увеличивается синтез аполипопротеина В (часть ЛПНП) [8], повышается абсорбция ХС в кишечнике, что связано с увеличением NPC1L1 [7], уменьшается активность липопротеинлипазы, что приводит к снижению клиренса липопротеинов, богатых триглицеридами, вследствие чего повышается уровень триглицеридов в крови [9], уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) может быть неизменен либо умеренно повышен.
Дефицит ТГ приводит к увеличению всех липидных фракций крови, в литературе при этом чаще описана гиперхолестеринемия у пациентов с первичным гипотиреозом. В данной статье описывается клинический случай выраженной гиперхолестеринемии на фоне декомпенсации вторичного гипотиреоза у пациентки подросткового возраста.
Клинический случай
Девочка Д., 17 лет, рождена на 35-й неделе гестации путем самостоятельного родоразрешения с длиной тела 54 см и массой тела 3820 г от здоровых родителей, состоящих в неродственном браке. Беременность протекала на фоне резус-конфликта, роды – с обвитием пуповины вокруг шеи, дистрессом плода.
Впервые девочка обследована эндокринологом в возрасте 5 лет 9 месяцев. При осмотре обращала на себя внимание выраженная задержка роста: рост 101 см, SDS...