Фарматека №8 / 2024

Выраженная дислипидемия как результат декомпенсации гипопитуитаризма у девочки с дефектом гена PROP1: клинический случай

24 декабря 2024

ГНЦ РФ ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава РФ, Москва, Россия

Множественный дефицит гормонов гипофиза характеризуется недостаточностью выработки двух и более гормонов гипофиза и может развиваться вследствие родовой травмы, асфиксии, а также при дефектах генов, контролирующих дифференцировку клеток гипофиза во время эмбрионального развития. Вариантные замены в гене PROP1 являются наиболее распространенной генетической причиной множественного дефицита гормонов гипофиза. Картированный в 1998 г. независимо друг от друга двумя группами ученых ген расположен на длинном плече пятой хромосомы (5q35) и состоит из трех экзонов. Продукт гена – гомеодоменный транскрипционный фактор, состоящий из 226 аминокислот, играет решающую роль в дифференцировке аденогипофиза с образованием пяти типов клеток (соматотрофов, лактотрофов, тиреотрофов, гонадотрофов, кортикотрофов). Вариантные замены в PROP1 наследуются аутосомно-рецессивно, фенотип заболевания гетерогенен. Дебют тропных недостаточностей в большинстве случаев описывают в следующем порядке: вторичный гипотиреоз, дефицит соматотропного гормона (СТГ), вторичный гипогонадизм, а также в ряде случаев – вторичный гипокортицизм. Роль гипофизарных гормонов в функционировании организма многогранна. Гормон роста и вырабатываемые под влиянием тиреотропного гормона тиреоидные гормоны (ТГ) оказывают, помимо прочего, большое влияние на липидный обмен. Избыток СТГ и ТГ приводит к уменьшению, а их дефицит – к увеличению всех фракций липидов крови, что повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений, дислипидемия при этом носит вторичный характер. В данной статье описывается клинический случай выраженной гиперлипидемии, развившейся у некомплаентной пациентки с компаунд-гетерозиготным вариантом в гене PROP1.

Введение

Роль эндокринной системы в поддержании гомеостаза сложно переоценить. Помимо прочего, эндокринные расстройства и введение экзогенных гормонов могут изменять липидный метаболизм, что может увеличивать или уменьшать риск атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания. В контексте гипопитуитаризма наиболее важную роль в развитии нарушений липидного обмена играет дефицит тиреоидных гормонов (ТГ) [1].

Рецепторы к тиреоидным гормонам (THR) относятся к семейству ядерных рецепторов, функционируя как лиганд-зависимые транскрипционные факторы. Существует две изоформы THR, α- и β-, кодируемые THRA и THRB генами соответственно. Основную роль в метаболизме липидов в печени играет THRβ изоформа, что впервые было установлено O. Araki et al. в 2009 г. [2]. Мыши с гомозиготными вариантами в THRB, приводящими к отсутствию функции кодируемого геном белка, характеризовались развитием гепатомегалии и стеатоза к 4–5-му месяцам жизни. Было выявлено, что тиреоидные гормоны (ТГ) и лиганды, специфичные для THRβ, снижают содержание триглицеридов в печени, а участие именно β-изоформы рецептора подтвердили отсутствием патологии липидного обмена у мышей с гомозиготными негативными вариантами в гене THRA. Развитие метаболических осложнений объясняется снижением THRβ-опосредованного окисления жирных кислот, а также усилением активности рецептора, лигандом к которому является PPARγ.

Гормоны щитовидной железы активируют липолиз в белой жировой ткани, а также пищевых источников, образуя таким образом циркулирующие свободные жирные кислоты (СЖК) – источник липидов для печени. СЖК поступают в гепатоциты с участием специальных белков-транспортеров. Регуляцию работы транспортеров СЖК посредством THR предположил коллектив авторов в исследовании, проведенном в 2009 г. [3].

Гормоны щитовидной железы – индукторы липогенеза. Транскрипционная регуляция липогенеза ТГ осуществляется не только путем активации THR, а также путем активации других факторов транскрипции: SREBP1C (белок, связывающий регуляторный элемент стерола), LXR (рецепторы печени Х), ChREBP (связывающий элемент, реагирующий на углеводы). ТГ напрямую индуцируют экспрессию генов LXR и ChREBP в клетках печени посредством привлечения THR к промоторам этих генов [4].

Важную роль ТГ играют в регуляции циркулирующих в крови фракций липидов. Снижая уровень аполипопротеина В100 (АроВ100), являющегося составным элементом липопротеидов низкой (ЛПНП) и липопротеидов очень низкой (ЛПОНП) плотности, ТГ снижают их выработку.

При гипотиреозе снижается экспрессия рецепторов ЛПНП в печени, тем самым снижается клиренс циркулирующих ЛПНП, увеличивая их уровень в крови [5]; снижается синтез желчных кислот, что способствует повышению уровня холестерина (ХС) [6]; снижается экспрессия АВС-транспортеров ABCG5/ABCG8, ответственных за каналикулярную экскрецию ХС в желчь [7], увеличивается синтез аполипопротеина В (часть ЛПНП) [8], повышается абсорбция ХС в кишечнике, что связано с увеличением NPC1L1 [7], уменьшается активность липопротеинлипазы, что приводит к снижению клиренса липопротеинов, богатых триглицеридами, вследствие чего повышается уровень триглицеридов в крови [9], уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) может быть неизменен либо умеренно повышен.

Дефицит ТГ приводит к увеличению всех липидных фракций крови, в литературе при этом чаще описана гиперхолестеринемия у пациентов с первичным гипотиреозом. В данной статье описывается клинический случай выраженной гиперхолестеринемии на фоне декомпенсации вторичного гипотиреоза у пациентки подросткового возраста.

Клинический случай

Девочка Д., 17 лет, рождена на 35-й неделе гестации путем самостоятельного родоразрешения с длиной тела 54 см и массой тела 3820 г от здоровых родителей, состоящих в неродственном браке. Беременность протекала на фоне резус-конфликта, роды – с обвитием пуповины вокруг шеи, дистрессом плода.

Впервые девочка обследована эндокринологом в возрасте 5 лет 9 месяцев. При осмотре обращала на себя внимание выраженная задержка роста: рост 101 см, SDS...

Панкратова М.С., Ионицы К.А., Райкина Е.Н.
Статья платная, чтобы прочесть ее полностью, вам необходимо произвести покупку
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.