Высокие дозы статинов при любом инсульте. Добро, зло и неизвестность

01.01.2012
586

В моделях инсульта у животных статины оказывают нейропротекторное и противовоспалительное действия, а также действуют на микроциркуляторное русло независимо от их гиполипидемического действия. Эти дозозависимые реакции наблюдали при применении высоких доз статинов. Экспериментальные исследования показывают, что применение статинов ассоциировано с улучшение исходов у пациентов с ишемическим инсультом, что, по-видимому, обусловлено их плейотропными эффектами, обнаруженными в ходе проведения исследований на животных. Этот факт вызвал продолжение дебатов относительно целесообразности назначения статинов каждому пациенту с ишемическим инсультом независимо от механизма его развития и о целесообразности назначения максимальных доз в начале терапии. Наши специалисты твердо придерживаются противоположного мнения.

Итак, давайте ответим на следующие вопросы. Достаточно ли доказательств того, что статины оказывают нейропротекторное действие у пациентов с инсультом? Во-первых, заметим, что интерпретация клинических исследований, связывающих применение статинов с улучшением исходов после инсульта, в основном ретроспективных, затруднительна в связи с вариабельностью выборки пациентов и периодов наблюдения и отсутствием достаточной мощности исследований для внесения поправок на все вмешивающиеся факторы. Было проведено несколько рандомизированных испытаний статинов при остром инсульте, однако их результаты были неубедительны. Несмотря на то что в испытании Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) продемонстрировали эффективность применения высоких доз аторвастатина для вторичной профилактики инсульта, не удалось предоставить доказательств наличия у него нейропротекторного эффекта. Однако пациентам в испытании SPARCL начинали лечение через 30–60 дней от начала инсульта. В другом пилотном исследовании рандомизация на прием симвастатина в дозе 40 мг/сут в течение 12 часов и в течение 72 часов от начала инсульта была ассоциирована с улучшением неврологических функций на 3-й день по сравнению с плацебо, но при повторном обследовании через 90 дней обнаружили, что эффект был нестойким [2].

Необходимо ли всем пациентам с инсультом назначать лечение высокими дозами статинов? Есть ли связь между дозой и ответом на лечение? Ответы на эти вопросы в настоящее время неизвестны. В испытании SPARCL четко продемонстрировали, что аторвастатин в высокой дозе (80 мг/сут) снижает риск развития повторного инсульта и других сердечно-сосудистых событий у пациентов с инсультом без ишемической болезни сердца в анамнезе, с выявленными поражениями крупных сосудов, мелких сосудов или с неясной этиологией инсульта. Однако в связи с отсутствием рандомизированных исследований неизвестно, одинаково ли эффективны более низкие дозы аторвастатина по сравнению с высокими. Несмотря на то что в исследовании Medical Research Council/British Heart Foundation Heart Protection Study (HPS) не выявили снижения риска развития повторного инсульта у пациентов, получавших симвастатин в дозе 40 мг/сут, эти результаты не обязательно означают, что аторвастатин в дозе <80 мг>SPARCL с учетом различий в сопутствующих заболеваниях между участниками HPS и SPARCL. Анализы дозозависимой реакции в исследовании North Dublin Population Stroke Study были экспериментальными, а наблюдаемая связь между дозой аторвастатина и исходом во многом была обусловлена ухудшением исхода у пациентов, не получавших аторвастатин.

Существуют сведения, полученные в результате проведения рандомизированных испытаний, свидетельствующие о том, что аторвастатин в дозе 80 мг/сут обеспечивает более выраженное снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта, чем при применении дозы 10 мг у пациентов с ишемической болезнью сердца [1]. В испытании Treating to New Targets (TNT) высокие дозы аторвастатина значительнее снижали уровни общего холестерина и триглицеридов в крови по сравнению с дозой 10 мг. Тем не менее лечение высокими дозами было ассоциировано со значительно более частым развитием побочных эффектов (8,1 vs 5,8%), более высокой частотой прекращения лечения из-за связанных с ним нежелательных реакций (7,2 по сравнению с 5,3%) и более частым стойким повышением уровня печеночных ферментов (1,2 vs 0,2%). Доктор K.L. Furie обращает внимание на то, что эффективность высоких доз аторвастатина в испытании SPARCL обусловлена повышением частоты развития внутримозговых кровоизлияний (2,3 vs 1,4% в группе плацебо), а лечение было ассоциировано с повышением активности печеночных ферментов и уровня креатинкиназы (2,2 vs 1,4%) и в 15,4% случаев прекращением приема статинов. В последнее время Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (FDA) вынесло предупреждение относительно повышенного риска развития миопатии у пациентов, принимающих симвастатин в дозе 80 мг/сут, особенно при одновременном применении с блокаторами кальциевых каналов, которые нередко используют в лечении пациентов с инсультом. Излишне говорить, что большинство страховых компаний в США и врачей первичного звена в Европе заменяют аторвастатин дженериком симвастатином. В этом кроется загадка! Интересно, что в последних стандартах по вторичной профилактике инсульта Американской Кардиологической Ассоциации/Американской Ассоциации по Борьбе с Инсультом (AHA/ASA) есть формулировка, согласно которой “рекомендована терапия статинами с выраженным гиполипидемическим эффектом” без пропаганды режимов лечения высокими дозами.

Несмотря на это результаты испытания SPARCL пропагандируют использование высоких доз аторвастатина для вторичной профилактики инсульта, хотя неизвестно, могут ли самые высокие одобренные к применению в настоящее время дозы статинов оказывать нейропротекторное действие. В фазе 1B испытания Neuroprotection with Statin Therapy for Acute Recovery Trial (NEUSTART) изучали эффективность 4 доз ловастатина, а именно 1 мг/кг, 3 мг/кг, 6 мг/кг и 8 мг/кг (установленной максимально переносимой дозы) ежедневно в течение 3 дней; лечение начинали в течение 24 часов от начала инсульта, а затем переходили на дозу 20 мг/сут в течение 27 дней. При применении любой из указанных доз в течение 30-дневного периода исследования не зарегистрировали влияния статина на уровень С-реактивного белка, интерлейкина-6 или фактора некроза опухоли [3]. В связи с этим мы рекомендуем соблюдать осторожность. До появления рекомендаций по поводу рутинного применения высоких доз статинов у всех пациентов с инсультом необходимо дальнейшее подтверждение того, что польза от этого приема превышает риск.

Предпосылку о наличии потенциального нейропротекторного эффекта статинов у животных и в обсервационных исследованиях следует рассматривать гипотетически-генерирующей причиной для проведения дальнейших клинических исследований, а не основанием для назначения терапии, которая может быть не только не показана и являться дорогостоящей, а прежде всего – опасной. Существует ряд других вопросов, требующих дальнейшего изучения. Какова оптимальная ”нейропротекторная“ доза? Какова оптимальная продолжительность лечения для достижения нейропротекторного эффекта? Каковы оптимальные сроки начала лечения?

“Есть известное известное; это то, о чем мы знаем, что знаем. Мы также знаем, что есть известное неизвестное, то есть можно сказать, что мы знаем, что есть нечто, о чем мы не знаем; но есть также неизвестное неизвестное — это то, о чем мы не знаем, что не знаем”.

Список литературы

1. LaRosa J.C., Grundy S.M., Waters D.D., Shear C., Barter P., Fruchart J.C., et al. Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2005;352:1425–1435.
2. Montaner J., Chacon P., Krupinski J., Rubio F., Millan M., Molina C.A., et al. Simvastatin in the acute phase of ischemic stroke: a safety and efficacy pilot trial. Eur J Neurol. 2008;15:82–90.
3. Elkind M.S., Sacco R.L., Macarthur R.B., Peerschke E., Neils G., Andrews H., et al. High-dose lovastatin for acute ischemic stroke: results of the phase-I dose escalation neuroprotection with statin therapy for acute recovery trial (NeuSTART). Cerebrovasc Dis. 2009;28:266–275.

Ключевые слова

*

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь