Взаимодействие лекарственных средств с грейпфрутовым соком

В 1989 г. в небольшом исследовании по изучению взаимодействия между фелодипином и алкоголем, в котором грейпфрутовый сок (ГС) использовался в качестве средства, корригирующего вкус лекарства, была обнаружена его способность повышать концентрацию этого блокатора кальциевых каналов в крови [1]. Впоследствии было установлено, что ГС способен вступать во взаимодействие и с целом рядом других лекарственных средств, приводя к увеличению их биодоступности, повышению максимальных концентраций в крови и площади под кривой “концентрация – время” (AUC). Клинические последствия взаимодействия зависят от количества и времени приема ГС. Эффект характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью. У пациентов с высокой чувствительностью максимальные концентрации в крови взаимодействующих с соком препаратов превышают контрольные показатели на 200 % и более. При этом период полужизни лекарств и время достижения их максимальных концентраций в большинстве случаев не меняются.

Изменение фармакокинетических параметров лекарственных средств под влиянием ГС позволило предположить, что механизм взаимодействия опосредован через основной фермент системы цитохрома Р450 – CYP3A4. Этот фермент отвечает за метаболизм примерно 60 % лекарственных средств, подвергающихся биотрансформации в печени, и 70 % лекарственных средств, биотрансформация которых происходит в кишечнике. Лекарства, метаболизирующиеся при участии данного фермента (субстраты CYP3A4), представлены в таблице. ГС ингибирует CYP3A4 и, таким образом, угнетает метаболизм его субстратов, приводя к повышению их концентраций в крови.

Теоретически можно предположить, что ГС вступает во взаимодействие с любым из субстратов. Однако наибольший риск клинически значимых взаимодействий существует для лекарственных средств, подвергающихся активному досистемному метаболизму в стенке кишечника. Косвенные данные позволяют предположить, что в кишечнике ГС ингибирует не только CYP3A4, но и гликопротеин Р [2]. Функция последнего состоит в выведении (эффлюксе) химических веществ, включая лекарственные препараты, из клетки. Ингибирование гликопротеина Р приводит к угнетению эффлюксного механизма и повышению биодоступности лекарств.

Наиболее хорошо изучены взаимодействия ГС с дигидроперидиновыми антагонистами кальция – фелодипином, нифедипином, нитрендипином и нисолдипином [3 - 10]. Для всех дигидропиридинов окисление дигидропиридинового кольца при участии CYP3A4 является основным метаболическим путем, поэтому взаимодействие с ГС, по-видимому, является групповым эффектом этих препаратов [4]. ГС угнетает метаболизм фелодипина и нифедипина в любой пероральной лекарственной форме [7, 9].

При приеме 10 мг фелодипина в форме таблеток с медленным высвобождением действующего вещества одновременно с 250 мл коммерческого ГС, AUC в среднем 3 раза превышала этот параметр у пациентов контрольной группы, получавших воду [8]. Сходные результаты были получены при использовании гомогенизированных сегментов грейпфрута и его экстракта, не содержащего сегментов [8].

У здоровых пожилых добровольцев (70-83 года) при приеме однократной дозы (5 мг) фелодипина пролонгированного действия с 250 мл ГС отмечалось достоверное снижение систолического и диастолического артериального давления и увеличение частоты сердечных сокращений по сравнению с контрольной группой [11]. Таким образом, пожилой возраст является фактором риска развития клинически зна...

!-->

Е.А. Ушкалова