Взаимосвязь клинико-лабораторных и морфологических особенностей яичников у девочек со спонтанным пубертатом при синдроме Тернера

Цель: Представить характеристику овариального резерва девочек с синдромом Тернера на основании анализа морфологических и клинико-лабораторно-инструментальных параметров. 
Материалы и методы: Проведено сравнительное морфологическое, морфометрическое и иммуногистохимическое исследование фрагментов коркового слоя яичников 20 девочек. В их числе 10 пациенток с синдромом Тернера и спонтанным пубертатом без клинико-лабораторных признаков преждевременной недостаточности яичников и 10 девочек с параовариальной кистой. Изучена взаимосвязь морфологической характеристики полученных препаратов со стадией полового развития по Таннеру, ультразвуковыми параметрами яичников, результатом цитогенетического исследования лимфоцитов крови и гормональным статусом девочек с синдромом Тернера.
Результаты: У всех девочек с параовариальной кистой и у 9 из 10 пациенток с синдромом Тернера были обнаружены фолликулы в корковом слое яичника; при этом их аномальная морфология определялась у всех девочек с синдромом Тернера и у 80% – группы сравнения. Во всех фолликулах пациенток с синдромом Тернера была выявлена экспрессия ооцит-специфических иммуногистохимических маркеров ZP2, GDF9, BMP15 и CD117. Плотность фолликулов при синдроме Тернера была в 6,8 раза ниже, чем в группе сравнения, и не коррелировала с возрастом, стадией полового созревания по шкале Таннера, сывороточными уровнями ФСГ, ЛГ, эстрадиола, АМГ, ингибина В, тестостерона, количеством антральных фолликулов и объемом яичников, но была взаимосвязана с наличием клона клеток 46,ХХ или 47,ХХХ в кариотипе. Здоровые фолликулы в корковом слое яичника не выявлялись у девочек с синдромом Тернера при уровне ФСГ>15 МЕ/л и АМГ<0,307 нг/мл. Среди пациенток с мозаицизмом по Х-хромосоме без ее структурных аномалий была установлена положительная корреляция между плотностью фолликулов и уровнем ингибина В в крови.
Заключение: Перспективность проведения процедуры криоконсервации коркового вещества яичников у девочек с синдромом Тернера может быть определена совокупным наличием мозаицизма по Х-хромосоме без ее структурных аномалий, нормального сывороточного уровня ФСГ для соответствующего возраста, и ингибина В – для соответствующей стадии полового развития по Таннеру с определяемым уровнем АМГ.

Вклад авторов: Уварова Е.В., Асатурова А.В. – концепция и дизайн исследования; Бадлаева А.С., Турчинец А.И., Камалетдинов Н.С., Киселева И.А., Гависова А.А. – сбор и обработка материала; Турчинец А.И., Бадлаева А.С. – анализ данных; Бадлаева А.С., Турчинец А.И. – написание текста; Уварова Е.В., Асатурова А.В., Кумыкова З.Х. – редактирование.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Одобрение этического комитета: Исследование было одобрено этическим Комитетом НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова МЗ РФ 22.10.2022.
Согласие пациентов на публикацию: Родители (законные представители) пациенток подписали информированное согласие на публикацию данных и изображений.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Турчинец А.И., Бадлаева А.С., Уварова Е.В., Асатурова А.В., Камалетдинов Н.С., 
Киселева И.А., Кумыкова З.Х., Гависова А.А. Взаимосвязь клинико-лабораторных и морфологических особенностей яичников у девочек со спонтанным пубертатом при синдроме Тернера.
Акушерство и гинекология. 2025; 5: 97-109
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2025.42

Синдром Тернера (СТ) считается одной из наиболее частых причин преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ) и самой распространенной причиной хромосомной патологии, ассоциированной с ускоренным истощением овариального резерва (ОР) ввиду отсутствия или структурной аномалии Х-хромосомы [1, 2]. По данным литературы, срок наступления ПНЯ среди девочек и женщин с СТ взаимосвязан с кариотипом. Так, у мозаичных вариантов СТ с наличием в кариотипе клона клеток 46,ХХ чаще наблюдается спонтанный пубертат и возраст диагностики ПНЯ выше, в сравнении с девочками с моносомным кариотипом 45,Х [3, 4].

Исследования биоптатов гонад выявили, что в период эмбриогенеза миграция первичных половых клеток у плодов с кариотипом 45,Х не нарушена, и до 12-й недели внутриутробного развития оогонии и ооциты I порядка определяются в ткани яичника, после чего отмечается их ускоренный апоптоз [5, 6]. Одной из описанных причин потери ооцитов I порядка при СТ является нарушение спаривания хромосом во время профазы мейоза [7]. В то же время имеются сообщения о том, что причиной их апоптоза при СТ является нарушение связи между ооцитом и гранулезными клетками, что влияет на двунаправленную сигнализацию между ними, необходимую для развития примордиальных фолликулов [8].

Ряд исследований точек разрыва Х-хромосомы выявили существование двух отдельных локусов на длинном плече Х-хромосомы (Xq13-q21 и Xq23-q27) и региона на коротком плече (Xp22.1-p11.2), которые в значительной степени связаны с функцией яичников [9, 10]. Так, ген PGRMC1, лоцирующийся на Xq22-q24, кодирует мембранный рецептор, связывающий прогестерон, опосредуя антиапоптотическое действие гормона на гранулезные клетки. На проксимальной части короткого плеча (Xp11.2) находится ген BMP15, являющийся членом суперсемейства трансформирующего фактора роста (TGF)-β, который экспрессируется в ооцитах на протяжении всего фолликулогенеза, регулируя функцию гранулезных клеток [11, 12].

Таким образом, нарушение спаривания хромосом и гаплонедостаточность определенных генов ввиду анеуплоидии по Х-хромосоме и/или ее структурных аномалий при СТ, оказывают значительное влияние на фолликулогенез, обуславливая тем самым уменьшенную плотность фолликулов (ПФ) у девочек с СТ уже при рождении или полную потерю ооцитов с формированием штрек-гонад [11, 13]. Однако имеющиеся публикации о выявлении растущих фолликулов в ткани яичников и возможности спонтанных беременностей у пациенток с СТ, в том числе без мозаицизма по Х-хромосоме, указывают на отсутствие нарушений процессов созревания части ооцитов у пациенток в этих наблюдениях [14–17].

Учитывая высокий риск ПНЯ среди данной когорты пациенток, в настоящее время рекомендовано консультирование по поводу быстрого истощения ОР и рассмотрение вопроса о сохранении их фертильности в наиболее раннем возрасте [18]. Поэтому особый интерес представляет изучение взаимосвязи клинической и лабораторно-инструментальной характеристик с морфологической картиной ткани яичников у девочек с СТ без признаков ПНЯ для прогнозирования их репродуктивного потенциала.

Цель исследования: представить характеристику ОР девочек с СТ на основании анализа морфологических и клинико-лабораторно-инструментальных параметров.

Материалы и методы

В исследование было включено 10 девочек в возрасте от 2 месяцев до 17 лет включительно с подтвержденным по результату цитогенетического исследования СТ без Y-хромосомы в кариотипе с уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) <25 МЕ/л в сыворотке крови, которым была выполнена процедура криоконсервации коркового слоя яичника в целях сохранения возможности реализации собственной репродуктивной функции в будущем. Процедура проводилась в соответствии со стандартным протоколом медленной заморозки и была одобрена локальным этическим комитетом ФГБУ НМИЦ АГМ им. В.И. Кулакова Минздрава России. Фрагменты ткани яичников размерами не более 2,5×2,0×1,0 мм были подвергнуты морфометрическому, морфологическому и иммуногистохимическому исследованиям. Для сравнительного анализа аналогичному исследованию подверглись фрагменты коркового слоя яичника 10 девочек в возрасте от 3 до 17 лет включительно, полученные при удалении интимно спаянной с яичником параовариальной кисты (группа сравнения). Критериями исключения для обеих групп было наличие оперативных вмешательств на яичниках в анамнезе, прием гормональной и гонадотоксичной терапии, отсутствие подписанного информированного согласия пациента или его законного представителя об участии в исследовании.

Подготовка к гистологическому исследованию

Образцы фиксировались в 10% растворе нейтрального забуференного формалина, затем производилось обезвоживание спиртом, обработка ксилолом и приготовление парафиновых блоков, после чего срезы окрашивались гематоксилином и эозино...

Турчинец А.И., Бадлаева А.С., Уварова Е.В., Асатурова А.В., Камалетдинов Н.С., Киселева И.А., Кумыкова З.Х., Гависова А.А.