Кардиология №12 / 2013
Взаимосвязь особенностей дозирования варфарина с активностью CYP2C9, оцененной по содержанию лозартана и его метаболита Е-3174 в моче у пациентов с механическими протезами клапанов сердца
Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН, 121552 Москва, Рублевское шоссе, 135; Центр клинической фармакологии ФГБУ Научный центр экспертизы средств медицинского применения Минздрава РФ; ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава РФ
В работе оценивалось влияние цитохрома Р-450 CYP2C9 и активности CYP2C9 на поддерживающие дозы варфарина у 33 пациентов с протезированием клапана сердца. Концентрация активного метаболита Е-3174 в моче менее 2500 нг/мл по результатам лозартанового теста у пациентов с генотипом CYP2С9*1/*1 с чувствительностью 87% и специфичностью 66% является прогностическим фактором выхода на «низкие» дозы варфарина (менее 5 мг/сут) в позднем послеоперационном периоде (отношение шансов 14 при 95% доверительном интервале от 1,135 до 172,75).
Ежегодно в мире выполняется около 210 тыс. имплантаций искусственных клапанов сердца (ИКС) [1]. Побочные реакции, связанные с межлекарственными взаимодействиями, представляют главную проблему в клинической практике врача, в том числе специалистов кардиохирургического профиля. Для лекарственных препаратов с узким терапевтическим интервалом, таких как антикоагулянты непрямого действия, необходимо тщательно подбирать и поддерживать дозу. Это может достигаться в том числе и знаниями о генотипическо-фенотипических особенностях пациента.
Наиболее подвержен генетическому полиморфизму изофермент цитохрома Р-450 CYP2C9, который участвует в биотрансформации варфарина. Для данного белка известны альтернативные изоформы (CYP2C9*2 и CYP2C9*3), характеризующиеся значительным снижением активности CYP2C9 [2—5]. Изофермент цитохрома Р-450 2С9 также принимает участие в метаболизме антагониста ангиотензиновых рецепторов лозартана.
Лозартан является пролекарством, т.е. изначально неактивным соединением, и только в печени под действием CYP2C9 образуется активный метаболит Е-3174, который, блокируя рецепторы ангиотензина II, оказывает гипотензивное действие [6, 7]. В последнее время по фармакокинетике лозартана и его метаболита Е-3174 оценивают активность CYP2C9 [8—10]. Определение активности СYP2C9 с помощью лозартанового теста может позволить более адекватно менять дозы варфарина и в значительной степени оптимизировать антикоагулянтную терапию у кардиохирургических больных.
Цель настоящей работы — оценить влияние активности CYP2C9 на подобранные дозы варфарина у пациентов после протезирования клапанов сердца.
Материал и методы
В ходе исследования проанализированы данные 33 пациентов с протезированием митрального и/или аортального клапанов сердца механическими протезами третьего поколения. Пациенты были оперированы с 2009 по 2011 г. включительно, период послеоперационного наблюдения за пациентами составил от 6 до 12 мес. Среди обследованных было 19 мужчин и 14 женщин. Возраст больных составлял от 12 до 70 лет (средний — 45,5±13,8 года). Обследованным пациентам имплантировано 13 протезов в аортальную позицию, из них 8 дисковых и 5 двустворчатых. В митральную позицию имплантировано 23 протеза, из них 16 дисковых и 7 двустворчатых. При имплантации в двух позициях (аортальной и митральной, 3 пациента) оба протеза были одного вида. Продолжительность лечения в стационаре составила в среднем 14±3 сут.
Оценивали влияние цитохрома Р-450 CYP2C9 и активности CYP2C9 на поддерживающие дозы варфарина у пациентов после протезирования клапанов сердца.
Для профилактики тромботических и тромбоэмболических осложнений всем пациентам на 2—4-е сутки после имплантации ИКС назначали варфарин (варфарин никомед, Никомед Дания АпС). Дозу варфарина подбирали по стандартной схеме, начиная с 5 мг/сут, корректировали в соответствии со значениями международного нормализованного отношения (MHO). Дозу варфарина расценивали как подобранную, если она обеспечивала стабильный терапевтический уровень гипокоагуляции (MHO 2,0—3,0). Клиническими критериями оценки индивидуальной чувствительности к варфарину служили конечная доза варфарина перед выпиской из стационара и доза варфарина, которая требовалась для поддержания полученного эффекта в позднем послеоперационном периоде (через 6—12 мес). До подбора э...
