Клиническая Нефрология №6 / 2011

Защитное действие белков теплового шока при заболеваниях почек

1 января 2011

ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития РФ, Москва

В обзоре обсуждаются механизмы самозащиты почки, противостоящие процессам иммунного воспаления и фиброза. Подробно рассмотрено одно из звеньев этой системы – белки теплового шока (БТШ). Aнализируются нарушения функционирования БТШ при различных заболеваниях почек, в т. ч. при хроническом гломерулонефрите (ХГН), обсуждаются перспективные направления коррекции этих нарушений.

Введение

Долгие годы внимание исследователей в области нефрологии было сосредоточено на изучении повреждающих (эффекторных) звеньев патогенеза различных заболеваний почек. Но в 1990-х гг. были опубликованы результаты исследований, главным образом экспериментальных, которые позволили по-иному взглянуть на механизмы, определяющие течение и исход заболеваний почек. Эти работы показали, что кратковременное воздействие различных повреждающих факторов на
почечную ткань приводит к уменьшению ее чувствительности к дальнейшему повреждению. Полученные в эксперименте данные легли в основу гипотезы о существовании в почке системы “самозащиты” – механизма, противостоящего повреждению [1].

В частности, была подтверждена способность почки к “самоограничению” воспаления. Так, добавление к культуре резидентных клеток неповрежденных клубочков почек провоспалительного цитокина – интерлейкина-1β (ИЛ-1β) – приводило к усиленной выработке этими клетками медиаторов воспаления, тогда как при уже развившемся нефрите ответ клеток на введение ИЛ-1β был значительно
слабее [2]. К парадоксальному торможению воспалительных реакций в почке при экспериментальном нефрите также приводило введение в клубочки активированных макрофагов [3]. На модели “ишемия–реперфузия” была продемонстрирована способность почек отвечать “резистентностью” к другому виду повреждения – нарушению гемодинамики. Установлено, что короткий период ишемии в почке
активирует локальный синтез ряда факторов и приводит к компенсаторным изменениям гемодинамики, которые в последующем защищают почку от тяжелой ишемии [4]. Кроме того, получены данные, свидетельствующие о наличии у разных тканей свойства “термотолерантности”. В частности, в культуре клеток различных тканей показано, что быстрое нагревание до сублетальных температур приводит к синтезу “стрессорных” молекул (т. н. белков теплового шока), способствующих сохранению структуры белков и предупреждающих их разрушение при дальнейшем температурном воздействии [5].

Последующие исследования продемонстрировали, что активация факторов локальной самозащиты тканей в ответ на повреждение представляет собой универсальную запрограммированную реакцию на различных уровнях – внутри- и внеклеточном, а также на поверхности клеток [1]. Эндогенные
протективные медиаторы могут изменять течение патологического процесса в почке, в связи с этим они представляют особый интерес для понимания основных закономерностей прогрессирования поражения почек и как объект – для разработки новых путей воздействия с целью предупреждения
развития фиброза в почке.

Настоящий обзор посвящен одному из компонентов системы самозащиты почки – белкам теплового шока (БТШ). Авторами анализируются нарушения функционирования БТШ при различных заболеваниях почек, в т. ч. при хроническом гломерулонефрите (ХГН), обсуждаются возможные направления коррекции этих изменений.

Стресс-белки и белки теплового шока

Поддержание полного набора функционально компетентных белков в каждой клетке в физиологических условиях и во время стресса/повреждения обеспечивается различными механизмами, включая систему белков, названных молекулярными шаперонами. Термин “шаперон” (от франц. “сhaperon” – компаньонка) впервые применил R.A. Laskey в 1978 г. при описании свойств белка, предотвращающего нежелательные ионные взаимодействия между гистонами и молекулой ДНК.
По своей сути шапероны – белки, облегчающие фолдинг, рефолдинг, сборку и разборку других белков и макромолекулярных комплексов. Шапероны, синтез которых активируется стрессорными факторами, обозначают как стресс-белки. Если стрессорным фактором является тепловой шок, такие белки
называют белками теплового шока (БТШ, англ. Hsp, от “heat shock proteins”). Исторчески термин “белок теплового шока” используется и в случаях, когда экспрессия родительского гена индуцируется не только собственно тепловым шоком, но и иными факторами [6].

БТШ являются высококонсервативными белками и обнаруживаются во всех организмах – от бактерий до человека. Они выполняют фундаментальную защитную роль – облегчают образование вторичной и третичной структур других белков, а также участвуют в процессах репарации или элиминации токсических для клетки неправильно свернутых или денатурированных белков [7, 8].

Своим названием БТШ обязаны истории их открытия. В 1962 г. F. Ritossa обнаружил вздутия (пуфы) в структурных единицах хромосомы слюнной железы мушки Drosophila, перенесшей воздействие высоких температур. В 1974 г. A. Tissieres et al. выявили деспирализацию хромосом в этих участках и связали их наличие с увеличением экспрессии генов, кодирующих синтез особых белков [6]. Индуцированные умеренным прогреванием тела, эти белки обеспечивали транзиторную толерантность к высоким,
обычно летальным, температурам. Позже было установлено, что синтез БТШ индуцируется не только при повышении температуры, но и при многих других неблагоприятных воздействиях, таких как добавление к клеткам органических растворителей, тяжелых металлов, оксидантов, а...

И.Н. Бобкова, Н.В. Чеботарева, Л.В. Козловская, Н.В. Непринцева
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.