Цитокиновый профиль мочи в оценке эффективности лекарственного препарата Везустен и внутрипузырных инстилляций гиалуроновой кислоты у пациенток с хроническим рецидивирующим циститом

Введение. Хронический рецидивирующий цистит (ХРЦ) у женщин характеризуется частыми обострениями и сложностью достижения стойкой ремиссии. В патогенезе ключевую роль играют локальное воспаление и нарушение барьерной функции уротелия. Поиск объективных маркеров эффективности терапии, таких как цитокины мочи, является актуальной задачей. Цель исследования. Анализ клинической эффективности и цитокинового профиля мочи при терапии ХРЦ у женщин полипептидным препаратом Везустен и внутрипузырными инстилляциями гиалуроновой кислоты. Материалы и методы. В проспективное открытое сравнительное исследование включены 45 пациенток с ХРЦ, разделенных на две группы: I группа (n=25) получала Везустен в/м 5 мг № 10; II группа (n=20) – внутрипузырные инстилляции гиалуроната натрия 40 мг № 4. Клиническую эффективность оценивали по шкалам VAS, PPIUS, TUFS, частоте мочеиспусканий. Уровни цитокинов (MCP-1, кальпротектин, RANTES, MIF, TNF-α, ИЛ-6) в моче определяли методом ИФА до и после лечения. Результаты.В обеих группах достигнуто достоверное улучшение всех клинических показателей (p<0,05). В I группе отмечено более выраженное снижение балла TUFS (в 3,9 раза). Анализ цитокинов выявил достоверное снижение MCP-1, кальпротектина и ИЛ-6 в обеих группах. Ключевым различием стала динамика RANTES: в I группе – тенденция к повышению (+8,6%, p=0,412), во II группе – достоверное снижение (p=0,02). Медиана безрецидивного периода в I группе составила 42,5 недели, что достоверно выше, чем во II группе (38,0 недель; p<0,05). Обсуждение. Выявленная дивергентная динамика RANTES указывает на разные механизмы действия терапий. Повышение RANTES на фоне терапии Везустеном может отражать физиологический переход от фазы воспаления к репарации тканей. Гиалуроновая кислота демонстрирует преимущественно локальный барьерный эффект. Заключение. Оба метода эффективны при ХРЦ, но имеют разные механизмы действия. Везустен оказывает иммуномодулирующее действие на уровне слизистой оболочки мочевого пузыря (снижение MCP-1, ИЛ-6, кальпротектина), тогда как гиалуроновая кислота – локальный репаративный эффект. Разнонаправленная динамика RANTES подтверждает различные терапевтические мишени. Везустен обеспечивает более длительный безрецидивный период (42,5 vs 38,0 нед., p<0,05).

Введение. Хронический рецидивирующий цистит (ХРЦ) у женщин характеризуется частыми обострениями, снижением качества жизни и сложностями в достижении стойкой ремиссии [1]. Помимо инфекционного фактора, в патогенезе ХРЦ важнейшую роль играют дисфункция местного иммунитета слизистой оболочки мочевого пузыря (уротелия), нарушение ее барьерной функции и хроническое воспаление [2, 3]. Это обосновывает применение в комплексной терапии хронического цистита средств с иммунотропным и репаративным действием, в том числе направленных на восстановление гликозаминогликанового слоя (например, внутрипузырные инстилляции гиалуроновой кислоты) [4–6]. Поиск препаратов, оказывающих специфичное для тканей мочевого пузыря репаративное действие, ведется постоянно и в настоящее время весьма актуален. Препарат Везустен, действующим веществом которого является комплекс низкомолекулярных пептидов, полученных из тканей крупного рогатого скота, показал себя эффективным средством в лечении ХРЦ [7]. Есть основания полагать, что одним из механизмов его действия является модуляция врожденного и адаптивного иммунного ответа со стимуляцией репаративных процессов [8]. Судить об эффективности лечения, а также понять, какое действие препарат оказывает на локальные иммунные процессы в мочевом пузыре [9], возможно путем исследования профиля цитокинов и хемокинов в моче. В отличие от субъективных симптомов (боль, императивность и частота мочеиспусканий), определение уровня биомаркеров в моче может дать объективную количественную оценку эффективности терапии на биологическом уровне.

Бесспорно важным является выбор цитокинов, которые могут отвечать требованиям, предъявляемым к идеальным маркерам для рутинной клинической практики: быть стабильными, длительно сохраняясь в моче, обладать способностью к проникновению из стенки мочевого пузыря в его просвет, а также иметь локальное, внутрипузырное происхождение, исключающее попадание в мочу из системного кровотока через почечный фильтр. Цитокины и хемокины, продуцируемые непосредственно уротелием, фибробластами или инфильтрирующими иммунными клетками мочевого пузыря, соответствуют этому требованию, а их уровень в моче коррелирует с тяжестью локального патологического процесса [9, 10].

Перечисленным критериям отвечает ряд медиаторов воспаления:

• MIF (Macrophage Migration Inhibitory Factor) – фактор ингибирования миграции макрофагов [11, 12].
• Кальпротектин (S100A8/A9) [13, 14]
• TNF-α (Tumor Necrosis Factor-alpha) – фактор некроза опухоли-альфа [14].
• MCP-1 ((MonocyteChemoattractantProtein-1 / CCL2) – белок-1 хемоаттрактант моноцитов [15, 16].
• RANTES (Regulated on Activation, Normal T-cell Expressed and Secreted / CCL5) – хемокин, экспрессируемый и секретируемый T-клетками при активации [17].
• ИЛ-6 (Интерлейкин-6) – [18, 19].

Цель исследования: анализ клинической эффективности и цитокинового профиля мочи при терапии ХРЦ у женщин полипептидным препаратом Везустен и внутрипузырными инстилляциями гиалуроновой кислоты.

Материалы и методы. В проспективное, открытое, сравнительное исследование включены 45 пациенток с верифицированным диагнозом хронический (рецидивирующий) неосложненный цистит, отвечающие критериям включения:

1. Женщины в возрасте 18–70 лет.

2. Наличие не менее трех эпизодов обострения цистита в год или двух в течение полугода.

3. Завершение антибактериального лечения последнего острого эпизода цистита.

4. Ликвидация лейкоцитурии и отрицательный тест на лейкоцитарную эстеразу и нитриты в моче.

5. Уровень креатинина сыворотки крови в пределах нормы.

6. Ранее установленный диагноз гиперактивного мочевого пузыря (ГМП) не нейрогенной этиологии.

7. Подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

В исследование не включали пациенток при наличии выделений из влагалища, мочекаменной болезни, лучевого цистита, анатомических причин расстройств моче­испускания, функциональных расстройств мочеиспускания нейрогенного генеза (рассеянный склероз, инсульт и др.), сахарного диабета, острой или хронической почечной недостаточности, а также клинически выраженных кардиоваскулярных или цереброваскулярных заболеваний в течение 6 месяцев до скрининга, таких как инфаркт миокарда, неконтролируемая стенокардия, выраженная желудочковая аритмия, инсульт и тяжелая сердечная недостаточность (класс NYHA (New York Heart Association – Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация) ≥ III); текущего или перенесенного злокачественного заболевания органов таза, туберкулеза; алкогольной и (или) наркотической зависимости, а также беременности и при кормлении грудью.

Пациентки были разделены на две группы лечения: первая группа (I) – введение препарата Везустен 5 мг внутримышечно 3 раза в неделю, всего 10 инъекций; вторая группа (II) – внутрипузырные инстилляции гиалуроната натрия 40 мг 1 раз в неделю, всего 4 процедуры в качестве начального (индукционного) курса, поддерживающая терапия не проводилась.

Клинико-лабораторное обследо...

Галкина Н.Г., Левашова О.А., Волкова Т.И., Галкин А.В., Коган М.И.