Длительный ответ на терапию иптакопаном у пациентки с классической формой пароксизмальной ночной гемоглобинурии и С3-опосредованным внесосудистым гемолизом на фоне терапии экулизумабом: клинический случай

Актуальность: Классическая форма пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) характеризуется преобладанием комплемент-опосредованного гемолиза, анемии, гемоглобинурии и связанных с ними клинических осложнений при отсутствии выраженной костномозговой недостаточности. Ингибиторы C5 позволяют контролировать внутрисосудистый гемолиз, однако у части пациентов сохраняется клинически значимая анемия, обусловленная C3-опосредованной опсонизацией эритроцитов и их внесосудистым разрушением. В такой ситуации нормальный или близкий к нормальному уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) не исключает сохраняющуюся гемолитическую активность.
Описание клинического случая: Представлено наблюдение пациентки 2001 г. рождения с классической формой ПНГ. Дебют заболевания в 2020 г. сопровождался эпизодом выделения темной мочи, выраженной анемией, трансфузионной зависимостью и значительным повышением ЛДГ. Диагноз был подтвержден методом высокоточной проточной цитометрии; по данным исследования костного мозга диагностических признаков апластической анемии и миелодиспластического синдрома не выявлено. С октября 2021 г. пациентка получала экулизумаб. На фоне анти-C5-терапии был достигнут контроль внутрисосудистого гемолиза по уровню ЛДГ, однако сохранялись анемия, ретикулоцитоз, гипербилирубинемия за счет непрямой фракции, положительная прямая антиглобулиновая проба C3d+++ и трансфузионная зависимость. В октябре 2024 г. инициирована терапия иптакопаном. К 4-й неделе уровень гемоглобина увеличился с 88 г/л до 120 г/л, общий билирубин снизился с 37,1 мкмоль/л до 8,3 мкмоль/л, абсолютное число ретикулоцитов – с 197×10⁹/л до 34,2×10⁹/л. На 78-й неделе наблюдения клинико-лабораторный ответ сохранялся: уровень гемоглобина составил 121 г/л, ретикулоцитов – 93×10⁹/л, общего билирубина – 10,8 мкмоль/л, ЛДГ – 35 Ед/л. После начала терапии иптакопаном не было зарегистрировано эпизодов прорывного гемолиза, нежелательных явлений и потребности в гемотрансфузии.
Заключение: Клиническое наблюдение демонстрирует длительный клинико-лабораторный ответ на терапию иптакопаном у пациентки с классической формой ПНГ и субоптимальным ответом на предшествующую терапию экулизумабом, ассоциированным с C3d-опосредованным внесосудистым гемолизом. Данный случай подчеркивает необходимость комплексной оценки ответа на анти-C5-терапию, включающей не только ЛДГ, но и гемоглобин, абсолютное число ретикулоцитов, билирубин с фракциями, трансфузионную потребность и прямую антиглобулиновую пробу с определением C3d.

Для цитирования: Сердюк О.Д., Старикова Е.В. Длительный ответ на терапию иптакопаном у пациентки с классической формой пароксизмальной ночной гемоглобинурии и С3-опосредованным внесосудистым гемолизом на фоне терапии экулизумабом: клинический случай. Фарматека. 2026;33(6):83-88. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2026.6.83-88

Вклад авторов: Оба автора осуществляли мониторинг пациента, сбор клинических данных и подготовку окончательного варианта рукописи. Оба автора одобрили финальную версию статьи и несут ответственность за достоверность представленных данных.
Конфликт интересов: Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Финансирование: Работа выполнена без спонсорской поддержки.

Введение

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) – это приобретенное клональное заболевание гемопоэтической стволовой клетки, обусловленное соматической мутацией гена PIGA и нарушением биосинтеза гликозилфосфатидилинозитольного якоря. В результате клетки крови, прежде всего эритроциты, утрачивают экспрессию GPI-якорных регуляторов комплемента CD55 и CD59, что вызывает повышенную чувствительность к комплемент-опосредованному повреждению. Клинический спектр ПНГ включает внутрисосудистый гемолиз, гемоглобинурию, анемию, тромботические осложнения, поражение органов-мишеней и у части пациентов признаки костномозговой недостаточности. Классическая форма ПНГ характеризуется преобладанием гемолитического фенотипа без выраженной апластической анемии или миелодиспластического синдрома, что делает контроль активации комплемента ключевой терапевтической задачей [1].

Внедрение ингибиторов C5 стало принципиальным этапом в лечении гемолитической ПНГ. Так, экулизумаб, связывая C5, блокирует терминальный этап активации комплемента, предотвращает формирование мембраноатакующего комплекса и тем самым снижает активность внутрисосудистого гемолиза. В клинических исследованиях и последующем длительном наблюдении терапия экулизумабом ассоциировалась со снижением выраженности гемолиза, уменьшением трансфузионной потребности, снижением риска тромбоэмболических осложнений и улучшением выживаемости пациентов с ПНГ [2–4]. Равулизумаб, более длительно действующий ингибитор C5, был разработан для поддержания терминальной блокады комплемента при увеличенном интервале между введениями. Тем не менее ингибирование C5 не устраняет активацию проксимальных звеньев комплемента, что имеет значение для части пациентов с неполным гематологическим ответом [5,6].

У пациентов, получающих анти-C5-терапию, нормализация или значимое снижение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) отражает контроль внутрисосудистого гемолиза, но не всегда сопровождается полным восстановлением уровня гемоглобина. Персистирующая анемия на фоне контроля ЛДГ может быть обусловлена несколькими механизмами, включая сопутствующую костномозговую недостаточность, дефицитные состояния, хроническое воспаление, почечную дисфункцию, а также C3-опосредованный внесосудистый гемолиз. Последний является специфически важным механизмом у пациентов с ПНГ на фоне анти-C5-терапии: при блокаде терминального комплемента сохраняющаяся активация проксимальных звеньев может приводить к отложению фрагментов C3, включая C3d, на поверхности эритроцитов ПНГ с последующим удалением этих клеток макрофагами ретикулоэндотелиальной системы [7,8]. Клинически C3-опосредованный внесосудистый гемолиз может проявляться сохраняющейся анемией, ретикулоцитозом, непрямой гипербилирубинемией, трансфузионной потребностью и положительной прямой антиглобулиновой пробой по C3d при отсутствии значимого повышения ЛДГ [5, 9]. Ввиду этого у пациента с ПНГ и анемией на фоне терапии ингибитором C5 оценка ответа не должна ограничиваться только ЛДГ. Необходим комплексный анализ гемоглобина, абсолютного числа ретикулоцитов, билирубина с фракциями, трансфузионной потребности, признаков внутрисосудистого гемолиза, размера ПНГ-клона и C3d-опосредованной сенсибилизации эритроцитов.

Развитие проксимальных ингибиторов комплемента стало ответом на клиническую потребность в более полном контроле гемолиза при ПНГ. Иптакопан – это пероральный селективный ингибитор фактора B альтернативного пути комплемента. В отличие от ингибиторов C5, действующих на терминальном этапе каскада, иптакопан воздействует на более проксимальный уровень альтернативного пути, что патогенетически позволяет контролировать как внутрисосудистый гемолиз, так и C3-опосредованную опсонизацию эритроцитов, лежащую в основе внесосудистого гемолиза [10].

Клиническая эффективность и безопасность иптакопана изучались в двух исследованиях III фазы. В рандомизированное исследование APPLY-PNH включали пациентов с ПНГ и персистирующей анемией на фоне стабильной терапии экулизумабом или равулизумабом в течение не менее 6 месяцев [10]. Именно эта популяция наиболее близка к клинической ситуации пациентов с субоптимальным ответом на анти-C5-терапию. В исследование APPOINT-PNH включали пациентов с ПНГ, ранее не получавших ингибиторы комплемента, с уровнем ЛДГ более 1,5 верхней границы нормы [10]. Таким образом, APPLY-PNH характеризует возможность перехода с анти-C5-терапии на иптакопан при сохраняющейся анемии, тогда как APPOINT-PNH дополняет доказательную базу по применению иптакопана у ранее не леченных ингибиторами комплемента пациентов.

В 24-недельном периоде APPLY-PNH переход на иптакопан 200 мг 2 раза в сутки обеспечивал более высокую частоту достижения гематологического ответа без трансфузий по сравнению с продолжением анти-C5-терапии. Повышение уровня гемоглобина ≥20 г/л от исходного значения без трансфузий было достигнуто у 51 из 60 оцениваемых...

Сердюк О.Д., Старикова Е.В.