Два случая синдрома делеции 16p11.2 у девочек-подростков с пороками развития половых органов

Актуальность: Синдром делеции хромосомы 16p11.2 – клинически гетерогенное состояние, которое характеризуется нарушением психоречевого развития, ожирением, психическими расстройствами. Заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования, однако из-за неполной пенетрантности и вариабельности проявлений носительство микроделеции нередко протекает незаметно. Частота делеции 16p11.2 среди пациентов с задержкой развития, расстройствами аутистического спектра, шизофренией, ожирением, пороками мочеполовых органов в разы выше, чем в популяции. При аплазии матки и влагалища (синдром Майера–Рокитанского–Кюстера–Хаузера) микроделеции 16p11.2 с вовлечением гена TBX6 являются частой генетической находкой. Точечные варианты в гене TBX6 были описаны при синдроме Херлина–Вернера–Вундерлиха.
Цель: Изучить генетические причины аномалий матки и влагалища у двух пациенток с микроделецией 16p11.2.
Материалы и методы: Пациенткам было проведено полноэкзомное секвенирование с анализом вариаций числа копий. Пациентке Г. также был проведен хромосомный микроматричный анализ. Пациенткам и их родителям выполнено секвенирование генома с низким покрытием для определения происхождения делеции 16p11.2.
Результаты: У пациентки Е. с аплазией матки и влагалища и у пациентки Г. с синдромом Херлина–Вернера–Вундерлиха обнаружена проксимальная делеция 16p11.2. Отмечались экстрагенитальные симптомы генетического заболевания: у пациентки Е. – тромбоцитопения, ожирение, скелетные аномалии; у пациентки Г. – задержка психоречевого развития, аплазия почки, также скелетные аномалии.
Заключение: Приведенные случаи подтверждают плейотропное влияние делеции 16p11.2 и необходимость мультидисциплинарного подхода к пациентам с данным генетическим вариантом. Учитывая отсутствие патогномоничных признаков, среди пациентов с аномалиями мочеполовой системы, задержкой психоречевого развития, ожирением и гематологическими аномалиями должна проводиться дифференциальная диагностика с данным заболеванием. Поскольку пациентки имеют возможность реализации репродуктивной функции, выявление микроделеции 16p11.2 значимо влияет на оценку рисков врожденной патологии у их детей и тактику планирования беременности.

Вклад авторов: Цабай П.Н., Мукосей И.С., Шубина Е. – концепция и дизайн исследования; Цабай П.Н., 
Батырова З.К., Кумыкова З.Х. – консультирование пациентов, сбор и обработка материала; Мукосей И.С., Саделов И.О., Кириллова И.И., Воскобойников А.А. – биоинформатический анализ; Цабай П.Н., Мукосей И.С., Павлова Н.С., Батырова З.К. – написание текста; Шубина Е., Уварова Е.В. – редактирование. 
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. 
Финансирование: Работа поддержана грантом Российского Научного Фонда # 25-65-00040.
Одобрение этического комитета: Данное исследование было одобрено Этическим комитетом (протокол №07 заседания комиссии по этике биомедицинских исследований при ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России от 21.08.2025).
Согласие пациентов на публикацию: Пациентки и их родители дали письменное информированное добровольное согласие на использование всей информации для научных целей.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Цабай П.Н., Мукосей И.С., Батырова З.К., Павлова Н.С., Кумыкова З.Х., Саделов И.О., Кириллова И.И., Воскобойников А.А., Шубина Е., Уварова Е.В. Два случая синдрома делеции 16p11.2 у 
девочек-подростков с пороками развития половых органов.
Акушерство и гинекология. 2025; 12: 112-119
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2025.315

Делеция региона хромосомы 16р11.2 является одной из самых распространенных вариаций числа копий генома в популяции (частота носительства – 1:3100 человек) [1] и возникает вследствие неаллельной гомологической рекомбинации низкокопийных повторов в данной области. Однако из-за неполной пенетрантности и вариабельности клинических проявлений носительство данной микроделеции нередко протекает незаметно. В разных исследованиях пенетрантность проксимальных делеций 16p11.2 с вовлечением гена TBX6 оценивается в 18–47% [2, 3].

Синдром делеции хромосомы 16p11.2 – это клинически гетерогенное состояние, которое характеризуется нарушением психоречевого, интеллектуального развития, гиперфагией, ожирением, психическими расстройствами. Заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования с вероятностью передачи 50% вне зависимости от пола. Частота делеции 16p11.2 среди пациентов с задержкой развития, расстройствами аутистического спектра, шизофренией, ожирением, пороками мочеполовых органов в разы выше, чем в популяции [4]. До сих пор неизвестно, какие факторы определяют пенетрантность и экспрессивность этой плейотропной генетической вариации.

Среди пациентов с аплазией матки и влагалища, или синдромом Майера–Рокитанского–Кюстера–Хаузера (МРКХ), микроделеции 16p11.2 с вовлечением кандидатного гена TBX6 являются одной из частых генетических находок [5]. После идентификации гена TBX6 как ключевого для развития мочеполовой системы, точечные варианты в нем были описаны при синдроме МРКХ без микроделеции 16p11.2 и при других аномалиях женских половых органов: дистальной атрезии влагалища, удвоении матки и влагалища с ипсилатеральной аплазией влагалища и почки (англ. obstructed hemivagina-unilateral renal agenesis, OHVIRA, другое название – синдром Херлина–Вернера–Вундерлиха) [6, 7].

Мы приводим описание клинических наблюдений двух пациенток с аномалиями матки и влагалища с микроделецией 16p11.2.

Материалы и методы

Данное исследование было одобрено Этическим комитетом. Исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации. Пациенты и их родители дали письменное информированное добровольное согласие на использование всей информации для научных целей.

Биологический материал (кровь) был отобран в пробирки с ЭДТА, выделение ДНК производилось с помощью наборов ПРОБА-МЧ МАКС («ДНК-технологии») или ExtractDNA Blood & Cells («Евроген») согласно протоколу производителя. Хромосомный микроматричный анализ был проведен с помощью наборов CytoScan 750K (Thermofisher) согласно протоколу производителя. Приготовление библиотек для полноэкзомного секвенирования произведено с помощью Комплекта реагентов для подготовки полногеномных библиотек («ДНК-технологии»), обогащение целевыми фрагментами с помощью набора VAHTS Target Capture Core Exome Panel (Vazyme). Секвенирование обогащенных фрагментов произведено на секвенаторе NovaSeq 6000. Обработка данных секвенирования проведена с использованием алгоритма, включающего выравнивание прочтений на референсную последовательность генома hg38, коллинг и фильтрацию вариантов по качеству. Для всех вариантов, прошедших фильтрацию по качеству, проведена аннотация с использованием Ensembl Variant Effect Predictor (VEP) и применением ряда алгоритмов предсказания значимости вариантов (SIFT, PolyPhen-2, SpliceAI). Для оценки популяционных частот выявленных вариантов использована база данных Genome Aggregation Database (gnomAD). Для оценки клинической релевантности выявленных вариантов использованы база данных ОМIМ, ClinVar, LOVD и другие специализированные базы данных (при наличии), а также литературные данные. Интерпретация полученных данных была произведена с учетом рекомендаций ACMG для оценки клинической значимости полученных результатов.

Дополнительно проведено секвенирование генома с низким покрытием. Секвенирование ДНК пациента проведено на платформе NextSeq 550. Обработка данных секвенирования проведена с использованием алгоритма, включающего выравнивание прочтений на референсную последовательность генома hg38, поиск нарушений числа копий целых хромосом и фрагментов хромосом.

Результаты

Клиническое наблюдение 1

Пациентка Е. родилась от 2-й беременности (1-я – неразвивающаяся на раннем сроке), от первых срочных физиологических родов. При рождении масса тела 3010 г, длина 52 см, оценка по шкале Апгар 8/9. Росла и развивалась по возрасту, до года наблюдалась у невролога с гипертонусом, ходьбой на носочках. В детстве была часто болеющим ребенком. С 9 лет у пациентки Е. периодически возникали спонтанные носовые кровотечения. При плановом обследовании в 10 лет выявлена тромбоцитопения до 90 тыс/мкл, в дальнейшем число тромбоцитов периодически в пределах нормы, умеренная

Цабай П.Н., Мукосей И.С., Батырова З.К., Павлова Н.С., Кумыкова З.Х., Саделов И.О., Кириллова И.И., Воскобойников А.А., Шубина Е., Уварова Е.В.