Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом и катастрофическим мультиорганным поражением

Представлено уникальное клиническое наблюдение пациента с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (ЭГПА), характеризующееся тремя ключевыми особенностями: крайне поздней диагностикой (спустя 10 лет от появления симптомов), катастрофическим полиорганным поражением: почек с развитием острого повреждения почек, потребовавшего проведения диализа, сердца – по типу эндомиокардита Леффлера, легких и периферической нервной системы, с выраженным положительным ответом на персонализированную терапию.
Для индукции ремиссии была применена интенсивная комбинированная схема, включавшая пульс-терапию глюкокортикоидами, терапевтический плазмаферез и сочетание ритуксимаба с бенрализумабом. Данный подход привел к быстрому и значимому клинико-лабораторному улучшению: нормализации уровня эозинофилов, регрессу неврологического дефицита и сердечной недостаточности. Наиболее значимым результатом стало восстановление функции почек, позволившее полностью отказаться от заместительной почечной терапии. Данное наблюдение демонстрирует эффективность агрессивной, таргетной иммуносупрессии даже при критически поздней диагностике ЭГПА тяжелого жизнеугрожающего течения и подчеркивает потенциал комбинации препаратов с разным механизмом действия (В-клеточная деплеция+блокада интерлейкина-5) в достижении ремиссии при рефрактерных полиорганных поражениях.

Введение

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА, синдром Чарджа–Стросса) – редкое жизнеугрожающее системное заболевание из группы васкулитов, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА). Оно характеризуется сочетанным поражением сосудов мелкого и среднего калибра, тканевой и периферической эозинофилией, а также формированием некротизирующих внесосудистых гранулем [1, 2].

Актуальность изучения ЭГПА обусловлена целым рядом факторов. Во-первых, заболеваемость, составляющая примерно 10–14 случаев на 1 млн взрослого населения в год, определяет статус орфанной патологии [3, 4]. Это приводит к низкой настороженности врачей различных специальностей и, как следствие, к значительной задержке диагностики – в среднем от 3 до 9 лет с момента появления первых симптомов [5]. Во-вторых, полиморфизм клинических проявлений, имитирующих другие, более распространенные заболевания (бронхиальная астма, хронический риносинусит, полиневропатии, миокардиты), создает серьезные диагностические трудности [6–8]. В-третьих, неконтролируемое течение ЭГПА ассоциировано с высоким риском развития необратимых органных повреждений и летального исхода, особенно вследствие кардиальных осложнений (эозинофильный миокардит, эндомиокардиальный фиброз, коронарит), массивного поражения легких и центральной нервной системы [9–12].

Патогенез ЭГПА до конца не изучен, однако известно, что центральную роль в нем играют эозинофилы и АНЦА [13, 14]. Считается, что у генетически предрасположенных лиц под воздействием факторов внешней среды (например, аллергенов, инфекционных агентов, некоторых лекарств) происходит дисрегуляция иммунного ответа. Это ведет к активации T-хелперов 2-го типа (Th2) и выработке интерлейкинов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13). ИЛ-5 является ключевым фактором роста, дифференцировки и выживания эозинофилов, что приводит к выраженной гиперэозинофилии крови и тканей [15–18]. Активированные эозинофилы инфильтрируют органы-мишени, высвобождая токсичные катионные белки, активные формы кислорода и медиаторы воспаления, вызывая прямое повреждение тканей и эндотелия сосудов. Поврежденные ткани и сосудистая стенка становятся очагом хронического воспаления [19, 20].

Примерно у 30–40% пациентов обнаруживаются АНЦА, преимущественно к миелопероксидазе (МПО) [19, 21]. АНЦА, направленные против протеиназы-3 (PR3), встречаются гораздо реже (1–3%) [21, 22]. Образование иммунных комплексов АНЦА-антиген и их взаимодействие с нейтрофилами запускает механизм некротизирующего васкулита, схожий с таковым при гранулематозе с полиангиитом или микроскопическом полиангиите [21, 22]. Это определяет существование двух основных фенотипов ЭГПА: АНЦА-позитивного (чаще ассоциированного с гломерулонефритом, пурпурой, периферической невропатией и более тяжелым течением васкулита) и АНЦА-негативного (с преобладанием эозинофильной инфильтрации тканей, чаще поражающего сердце и легкие) [5, 19]. Такое разделение имеет не только теоретическое, но и практическое значение, влияя на клинические проявления и, возможно, на ответ терапии. Помимо классического течения, в последние годы все больше внимания уделяется более легким, «ограниченным» формам заболевания, а также вариантам ЭГПА, индуцированным лекарственными препаратами (например, лейкотриеновыми модификаторами) [23]. Наконец, современная терапия, включающая глюкокортикостероиды (ГКС), иммуносупрессанты и генно-инженерные биологические препараты, хотя и значительно улучшила прогноз, сопряжена с риском тяжелых побочных эффектов и инфекционных осложнений, требуя тщательного мониторинга и индивидуального подбора схем лечения [23–25].

У всех пациентов с ЭГПА наблюдается повышение сывороточного иммуноглобулина G4 (IgG4), а у 61,5% – повышение соотношения IgG4/IgG в тканях [26]. Поэтому имеется определенного рода «диагностическая ловушка» при дифференциальной диагностике между ЭГПА и IgG4-связанном заболевании (IgG4-СЗ), в т.ч. из-за возможного перекрытия клинических проявлений. Ключевым отличием является наличие васкулита и эозинофилии при ЭГПA, тогда как для IgG4-СЗ характерны опухолевидные фиброзные поражения, сториформный фиброз и облитерирующий флебит, выявляемый при биопсии [27, 29].

Клинико-патологический вариант сочетания ЭГПA и IgG4-СЗ у одного пациента описан в литературе [28]. Однако истинное сочетание заболеваний встречается достаточно редко: при применении классификационных критериев ACR/EULAR, лишь 13,6% пациентов с ЭГПA соответствовали критериям IgG4-СЗ, [26] включающим в т.ч. фактические уровни IgG4 и инфильтрацию IgG4-позитивными плазматическими клетками, а также набор клинических признаков, используемых для определения и исключения заболевания [29].

Несмотря на значительный прогресс в диагностике и лечении, многие аспекты реальной клинической практики при ЭГПА остаются дискуссионными. К ним относятся: выбор оптимального момента для назначения терапии и ее деэскалации, предикторы рецидива, тактика ведения резистентных форм, долгосрочный мониторинг кардиальных ...

Фролова Н.Ф., Волгина Г.В., Сысоева И.Л., Усатюк С.С., Столяревич Е.С., Исхаков Р.Т., Мутовина З.Ю., Фомина Д.С.