Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом: перекрестный синдром при эозинофильных заболеваниях

Васкулиты, ассоциированные с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА, ААВ), представляют собой группу редких некротизирующих васкулитов, включающих три основные нозологии: гранулематоз с полиангиитом, микроскопический полиангиит и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА). Несмотря на принадлежность к общей группе, ЭГПА имеет существенные патофизиологические особенности, что отражается на подходах к его лечению и прогнозе. Современное определение ЭГПА, согласно ревизии номенклатуры васкулитов на Консенсусной конференции в Чапел-Хилл (2012), предусматривает наличие гранулематозного воспаления с обильной эозинофильной инфильтрацией и некротизирующего васкулита сосудов малого и среднего калибра у пациента с астмой и эозинофилией. В настоящем обзоре представлены современные знания об эозинофильных и AНЦA-опосредованных аспектах патогенеза ЭГПА, клинических проявлениях, критериях диагностики и подходах к терапии.

Введение

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА) – мультисистемное заболевание, характеризующееся гранулематозным воспалением, гиперэозинофилией и системным некротизирующим васкулитом, поражающим сосуды малого и среднего размера, которое относят к гиперэозинофильным расстройствам и в то же время рассматривают как васкулит, ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА). АНЦА выявляются примерно у 30–40% пациентов, преимущественно в виде перинуклеарного типа (p-АНЦА) со специфичностью к миелопероксидазе (MПO). АНЦА, направленные против протеиназы-3 (PR3), встречаются гораздо реже (1–3%) [1–3].

Современные данные указывают, что заболеваемость ЭГПА составляет 1–4 случая на млн человеко-лет, а распространенность – от 10 до 46 случаев на млн, при этом наблюдаются заметные географические различия в клинических проявлениях и распространенности заболевания [4]. Эпидемиологические данные разнятся в зависимости от географии и используемых классификационных критериев, при этом внедрение современных критериев ACR/EULAR 2022 г. способствует более точной идентификации случаев ЭГПА [4–6].

С последнее время отмечается рост заболеваемости ЭГПА в таких регионах, как Северная Норвегия – с 18,9 на млн (95% доверительный интервал – ДИ 7,6–38,9) в 2003 г. до 32,9 на млн (95% ДИ 17,5–56,3) в 2013 г. [7] и Великобритания – с 22,7 на млн в 2005 г. до 45,6 на млн в 2019 г. [8]. Явное увеличение распространенности ЭГПА в этих странах может быть связано с прогрессом в диагностике и лечении этого заболевания с повышением осведомленности о нем и с улучшением прогноза при астме благодаря достижениям в области лечения. Пациенты, страдающие астмой, подвержены высокому риску развития этого заболевания, у них ЭГПА диагностируется в 34 раза чаще, чем в общей популяции. [9] Средний возраст пациентов на момент постановки диагноза составляет около 50 лет [10]. Случаи ЭГПА у детей считаются крайне редкими [11].

Патофизиология ЭГПА

ЭГПА – заболевание уникальное, поскольку сочетает в себе проявления астмы, гиперэозинофильного синдрома и признаки АНЦА-ассоциированного васкулита (ААВ). Патофизиология заболевания остается сложной и не до конца изученной, что определяет интерес исследователей.

Причиной возникновения ЭГПА, как и многих ревматических заболеваний, по современным представлениям является сочетание генетической предрасположенности и воздействия факторов окружающей среды, которые запускают патологический иммунный ответ. Воздействие диоксида кремния, органических растворителей, сельскохозяйственных удоб­рений, лекарственных препаратов связано с повышенным риском развития ЭГПА [12]. Исследования указывают на связь генетической предрасположенности и ключевого фенотипа ЭГПА – наличия или отсутствия АНЦА. Так, у пациентов с АНЦА, специфичными к MПO, выявлена ассоциация с аллелями главного комплекса гистосовместимости HLA-DQ, в частности HLA-DRB1 и HLA-DRB4. В то же время АНЦА-отрицательный фенотип связан с генетическими вариантами, влияющими на иммунные реакции слизистых оболочек и биологию эозинофилов, такими как GPA33 и интерлейкин-5 (ИЛ-5). На предрасположенность и клинические проявления болезни также могут влиять полиморфизмы в регуляторных областях генов ИЛ-10 и ИЛ-5, которые контролируют экспрессию этих генов. Случаи семейной агрегации ЭГПА крайне редки, что подчеркивает сложный полигенный характер наследования этого заболевания. У пациентов без АНЦА васкулит развивается преимущественно за счет прямого токсического действия катионных белков эозинофилов (ECP, MBP и др.) на сосудистую стенку. Этот путь чаще связан с поражением сердца и легких. Кроме того, ряд генетических вариантов, связанных с предрасположенностью к астме и эозинофилии, ассоциирован со всем спектром ЭГПА [13–15].

Однако конкретные механизмы взаимодействия генетических факторов и факторов окружающей среды в формировании предрасположенности и клинического фенотипа ЭГПА остаются не до конца изученными.

Следует отметить, что в исследованиях патофизиологии ААВ исторически не проводилось разграничения между механизмами, приводящими к началу заболевания, и механизмами, участвующими в развитии рецидивов. Хотя эти процессы, вероятно, частично совпадают, убедительных доказательств, подтверждающих это предположение, в настоящее время нет. Считается, что хроническая антигенная стимуляция (аллергенами, инфекционными агентами или лекарственными средствами) у генетически предрасположенных лиц (с определенными аллелями HLA) служит ключевым триггером заболевания.

Современная модель патогенеза ЭГПА включает несколько условных стадий. Основным механизмом является нарушение иммунной регуляции, связанное с дисфункцией Th2-лимфоцитов. Th2-клетки доминируют на ранней (эозинофильной) стадии, продуцируя ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 [16, 17]. Кроме того, иммунопатогенез ЭГПА, по мнению G. Emmi и соавт., связан с тем, что CD4+ Т-клетки, поляризованные в сторону фенотипа Т-хелпера 2 (Th2), управляют адаптивным иммунным ответом и усиливают эозинофил...

Волгина Г.В., Фролова Н.Ф., Мутовина З.Ю., Исхаков Р.Т., Круглова Т.С., Усатюк С.С., Павлов Д.П., Фомина Д.С.