Эпигенетическая регуляция репродуктивного потенциала: от фолликулогенеза до имплантации

Эпигенетическая регуляция играет важную роль в процессах фолликуло- и оогенеза, овариальном ответе яичников на гормональную стимуляцию и имплантационном потенциале эмбриона в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Такие эпигенетические модификации, как метилирование ДНК, (де)метилирование и (де)ацетилирование белков-гистонов, изменение уровней экспрессии некодирующих РНК, определяются как ключевые факторы, регулирующие функцию яичников и репродуктивные исходы. Изменения уровней экспрессии микро-РНК в фолликулярной жидкости и гранулезных клетках тесно связаны с процессом оогенеза, уровнем овариального резерва и имплантационным потенциалом эмбриона. Было показано, что miR-27a-3p и miR-15a-5p ассоциированы с нарушением работы гранулезных клеток и бедным ответом яичников на овариальную стимуляцию, в то время как глобальное гипометилирование ДНК связано со старением яичников. Эпигенетические изменения влияют на функцию яичников через пути, которые регулируют фолликулогенез и успешность имплантации. Необходимы дальнейшие исследования для определения путей практического применения эпигенетических модификаций в качестве маркеров для прогнозирования эффективности программ ВРТ и оптимизации ведения и лечения пациентов.
Заключение: Результаты обзора, который включал исследования последних лет, подчеркивают крайне важную значимость эпигенетических факторов для прогнозирования успеха программ ВРТ. Исследования предполагают, что эпигенетические биомаркеры и персонифицированная таргетная терапия на их основе – перспективное направление, нацеленное на индивидуализацию методов лечения бесплодия за счет модификации критериев культивирования эмбрионов, протоколов стимуляции яичников и параметров имплантационного потенциала. 

Вклад авторов: Амян Т.С., Пацкова П.О., Курушин Н.Д. – поиск и анализ литературы, написание текста статьи; Тимофеева А.В., Гависова А.А. – редактирование и окончательное утверждение версии для публикации.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: Работа выполнена при финансовой поддержке Минздрава России в рамках проведения государственного задания 125022002648-0 на тему: «Оценка плоидности клеток бластоцисты и ее имплантационного потенциала по уровню внеклеточных piwiРНК в среде культивирования».
Для цитирования: Амян Т.С., Пацкова П.О., Курушин Н.Д., Тимофеева А.В., Гависова А.А. Эпигенетическая регуляция репродуктивного потенциала: от фолликулогенеза до имплантации.
Акушерство и гинекология. 2025; 11: 30-37
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2025.170

Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) изменили философию бесплодия и позволили миллионам людей во всем мире реализовать репродуктивную функцию. Несмотря на непрерывное развитие, эффективность программ ВРТ долгие годы остается на неизменном уровне; при этом бедный овариальный ответ, остановка развития и качество эмбрионов, неудачи имплантации являются основными нерешенными вопросами. Новые данные свидетельствуют о том, что эпигенетические механизмы играют решающую роль в определении исходов программ ВРТ [1]. Исследования показывают, что протоколы стимуляции яичников, условия культивирования могут вызывать эпигенетические модификации в ооцитах, клетках гранулезы и эмбрионах. Дисбаланс в процессах метилирования геномной ДНК, модификациях гистонов, уровне экспрессии регуляторных некодирующих РНК связан с изменением уровня овариального резерва, потенциалом имплантации эмбриона. В частности, «неправильная» эпигенетическая регуляция ассоциирована с неблагоприятными результатами программ ВРТ, включая раннюю остановку развития эмбриона и сниженную рецептивность эндометрия [2–6]. В связи с вышеизложенным, понимание взаимосвязи между эпигенетическими модификациями и исходами программ ВРТ имеет важное значение для репродуктивного успеха при одновременном снижении потенциальных рисков.

В ряде исследований показано, что такие экологические составляющие, как пища, стресс, курение и воздействие химических веществ, влияют на эпигенетические маркеры в клетках яичников [7, 8]. Окислительный стресс и воспаление, ассоциированные с образом жизни, могут вызывать метилирование ДНК и различные модификации гистонов, которые влияют на функцию яичников. Например, воздействие химических веществ, таких как бисфенол А, было связано с аномальным метилированием ДНК в фолликулярных клетках, что нарушает сигнализацию рецепторов эстрогена и снижает овариальный резерв [9, 10]. Аналогичным образом, постоянный стресс может вызывать гиперметилирование генов, участвующих в гормональной регуляции, что снижает функцию яичников и повышает вероятность бесплодия [11]. Регуляция функции яичников является многоуровневой с вовлечением эпигенетических, эндокринных и иммунологических факторов, тесно взаимосвязанных друг с другом. Метилирование ДНК и модификации гистонов регулируют транскрипционную активность генов, участвующих в передаче сигналов эстрогена и прогестерона, что влияет на рост фолликулов и потенциал имплантации [3]. Кроме того, эпигенетический контроль оказывает влияние на иммунологические реакции яичников, особенно при эндометриозе, при котором аномальное ацетилирование гистонов связано с хроническим воспалением и крайне низкой частотой имплантации [12]. Старение яичников зависит от эпигенетических изменений, которые влияют на жизнеспособность фолликулов и выработку гормонов. Глобальное гипометилирование ДНК и повышенное деацетилирование гистонов были отмечены в яичниках женщин позднего репродуктивного возраста, что приводило к изменению экспрессии генов и снижению качества ооцитов [13]. Понимание эпигенетических механизмов может выявить новые биомаркеры для прогнозирования репродуктивного потенциала и улучшения методов сохранения фертильности [14].

Триметилирование лизина 4 гистона H3 (H3K4me3) является маркером активации экспрессии генов, которые участвуют в процессах фолликуло- и оогенеза. Напротив, опосредованное репрессивным комплексом 2 (PRC2) триметилирование лизина 27 гистона H3 (H3K27me3) связано с подавлением экспрессии генов и старением яичников [15]. Баланс H3K4me3 и H3K27me3 влияет на экспрессию ключевых генов яичников, включая ген, кодирующий транскрипционный фактор forkhead (FOXL2), необходимый для нормального фолликулогенеза. Нарушение регуляции метилирования гистонов способствует снижению овариального резерва и бедному ответу на стимуляцию гонадотропинами у пациенток в программах ВРТ [16]. Фосфорилирование и убиквитинирование гистонов играют важную роль в ремоделировании хроматина и функции яичников. Фосфорилирова­­ние гистона H3 по серину 10 (H3S10ph) связано с активацией транскрипции, фолликулогенеза и ооге­неза [17]. Убиквитинирование гистона H2A по лизину 119 (H2AK119Ub) контролирует ингибирование генов и восстановление повреждений ДНК, гарантируя геномную целостность в ооцитах. Изменения этого процесса могут привести к аномальному созреванию ооцитов и плохому качеству эмбрионов [18, 19].

Регуляторные некодирующие РНК, такие как микро-РНК, длинные некодирующие РНК (днкРНК) и взаимодействующие с PIWI РНК (пивиРНК), функционируют как посттранскрипционные регуляторы экспрессии генов в клетках яичников. МикроРНК путем комплементарного связывания с мРНК-мишенью в составе РНК-индуцируемого комплекса подавления гена (RISC) вызывает деградацию мРНК и/или ингибирование трансляции [18]. miR-27a-3p и miR-15a-5p контролируют пролиферацию и гибель гранулезных клеток, что влияет на фолликулогенез и стероидогенез. Развитие синдрома поликистозных яичников (СПЯ), преждевременной недостаточности яичников и снижение ...

Амян Т.С., Пацкова П.О., Курушин Н.Д., Тимофеева А.В., Гависова А.А.