Эволюция противоопухолевого лечения первичных опухолей ЦНС глиального ряда

Глиомы – это группа опухолей центральной нервной системы (ЦНС), происходящих из глиальных клеток. Несмотря на значительные усилия в области онкологии, глиомы, особенно высокой степени злокачественности, остаются одной из самых сложных и агрессивных форм злокачественных опухолей. Диффузные глиомы низкой степени злокачественности имеют относительно благоприятный прогноз, в то время как глиомы высокой степени злокачественности, особенно глиобластомы (ГБМ), характеризуются крайне неблагоприятным течением. Общая выживаемость (ОВ) пациентов с ГБМ составляет от 14 до 20 месяцев, а 5-летняя выживаемость – всего 6%. У пациентов с впервые выявленной ГБМ 6-месячная выживаемость без прогрессирования (ВБП) составляет около 54%, при рецидиве: 6-месячная ВБП – 30–40%, а 6-месячная ОВ – 57%. Для впервые выявленных диффузных глиальных опухолей WHO G3–4 однолетняя ВБП составляет около 80%, медиана ОВ – около 25 месяцев. Данные показатели подчеркивают необходимость поиска новых подходов к лечению. В статье представлены основные современные стратегии и подходы к лечению диффузных глиальных опухолей ЦНС. Проведен метаанализ эффективности комбинации бевацизумаба и иринотекана.

Для цитирования: Слугина Е.А., Новик А.В., Нехаева Т.Л., Ефремова Н.А., Курносов И.А., Данилова А.Б., Балдуева И.А. Эволюция противоопухолевого лечения первичных опухолей ЦНС глиального ряда. Фарматека. 2025;32(9):108-118. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2025.9.108-118

Вклад авторов: Концепция и дизайн исследования – Е.А. Слугина, А.В. Новик. Сбор и обработка материала – Т.Л. Нехаева, Н.А. Ефремова, И.А. Курносов, А.Б. Данилова, И.А. Балдуева. Статистическая обработка данных – А.В. Новик, Е.А. Слугина. Написание текста – Е.А. Слугина, А.В. Новик. Редактирование – все авторы. Общее руководство и утверждение финальной версии – Е.А. Слугина, А.В. Новик.
Конфликт интересов: Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Финансирование: Работа выполнена без спонсорской поддержки.

Исторический очерк

История лечения опухолей центральной нервной системы (ЦНС) глиального ряда насчитывает несколько десятилетий. Первые упоминания о глиобластомах (ГБМ) относятся к 1930-м гг., в то время основным методом лечения был хирургический [1]. Однако, операции проводились редко из-за высокого риска инфекций и отсутствия точной диагностики. Хирурги удаляли опухоли вслепую, часто травмируя здоровые ткани. Уже к 1970–1980-м гг. развитие методов лучевой диагностики значительно улучшило визуализацию опухолей ЦНС, что позволило точнее планировать объем оперативного вмешательства. Внедрение микрохирургии и стереотаксических методов позволило удалять новообразования, минимизируя осложнения.

В 1973 г. была доказана эффективность лучевой терапии (ЛТ) при ГБМ, что увеличило медиану общей выживаемости (ОВ) до 11 месяцев [2, 3]. В последующем был выбран и установлен подход к проведению ЛТ после хирургического этапа [4, 5]. Место лекарственной терапии в терапии диффузных глиом не было установлено, однако уже в конце XX в. активно изучалась роль адъювантной химиотерапии (ХТ) препаратами нитрозомочевины после хирургического вмешательства и ЛТ [6]. На рисунке показана последовательность одобрения препаратов, применяемых при лечении диффузных глиом.

Ломустин (CCNU) [7] и кармустин (BCNU) [8] – первые препараты из группы нитрозомочевин, одобренные FDA (Food and Drug Administration) для лечения глиом (в 1976 и 1977 г. соответственно). Оба препарата относятся к алкилирующим агентам и обладают схожим механизмом действия: алкилируют ДНК и РНК, нарушая репликацию и транскрипцию, подавляют репарацию ДНК (ингибируют ферменты, включая ДНК-полимеразу), а также вызывают перекрестное связывание цепей ДНК, что блокирует деление опухолевых клеток. Данные препараты против медленно растущих опухолей проявляют наибольшую активность в стационарной фазе роста клеток, что делает их особенно полезными при сόлидных глиомах с низкой пролиферативной активностью. Фаза-специфическое действие – максимальный цитотоксический эффект, наблюдается в поздней G1- и S-фазе клеточного цикла, что дополняет механизм других химиотерапевтических агентов. Применение ломустина повышает медиану ОВ у пациентов с рецидивирующими глиомами высокой степени злокачественности до 11,5 месяца, а кармустина – до 11,7 месяца, что стало значимым прорывом в терапии того времени. Эти препараты заложили основу для дальнейшего развития режимов ХТ, включая комбинацию PCV (прокарбазин+ломустин+винкристин), и остаются важными в лечении определенных подтипов глиом, несмотря на появление новых препаратов, таких как темозоломид. C 1998 г. в клиническую практику был внедрен режим PCV [9]. Исследования показали, что PCV особенно эффективен у пациентов с делецией 1p/19q – молекулярным маркером, ассоциированным с лучшим ответом на ХТ. В исследовании RTOG 9402 у пациентов с анапластическими олигодендроглиомами с делецией 1p/19q медиана выживаемости при применении PCV с последующей ЛТ составила 14,7 года против 7,3 года при использовании только ЛТ.

В 2003 г. на основании данных об увеличении медианы ОВ до 13,9 месяца [10] у пациентов с глиомами одобряются кармустиновые имплантаты (пластины BCNU). Глиадел (Gliadel®Wafer) – имплантаты с кармустином применяются интраоперационно после резекции опухоли, тем самым обеспечивая локальное высвобождение препарата, уменьшая системную токсичность. Однако несмотря на доказанную эффективность, использование пластинок BCNU не получило широкого распространения. Это может быть связано с высокой стоимостью, частотой осложнений и трудностями непосредственного обращения с препаратом со стороны персонала операционной.

С 2005 г. в клиническую практику внедрился темозоломид. Темозоломид, будучи малой липофильной молекулой, способен пассивно диффундировать через клеточные мембраны, включая эндотелий сосудов головного мозга. Кроме того, он не является субстратом для P-гликопротеина и других транспортных белков, которые активно выводят многие цитостатики из ЦНС. Экспериментальные и клинические исследования подтвердили, что темозоломид достигает терапевтических концентраций в ткани опухоли и прилегающих участках мозга, где чаще всего возникают рецидивы. Это особенно важно при инфильтрат...

Слугина Е.А., Новик А.В., Нехаева Т.Л., Ефремова Н.А., Курносов И.А., Данилова А.Б., Балдуева И.А.