Глютенчувствительные заболевания и IgA нефропатия: что общего

IgA-нефропатия (IgAН) – самый частый первичный гломерулонефрит и одна из главных угроз терминальной почечной недостаточности у молодых и людей среднего возраста. Парадокс в том, что, несмотря на лавинообразный рост международных исследований, ее этиология по-прежнему ускользает от окончательной расшифровки, оставляя больше вопросов, чем ответов. Современная гипотеза «множественных ударов» неожиданно выводит на первый план не почки, а желудочно-кишечный тракт с его лимфоидной тканью (GALT), где, наиболее вероятно, запускается продукция галактоздефицитного IgA1 (Gd-IgA1) – «мишени», которая инициирует каскад поражения клубочков.
Но что, если ключевой триггер скрывается в состоянии кишечника и повседневном рационе? В настоящем обзоре проанализированы работы, касающиеся молекулярного взаимодействия глиадина с CD89/CD71, кишечной проницаемости, роли маркеров I-FABP, LBP, sCD14, а также клинических аспектов глютен-ассоциированных состояний и их связи с развитием IgAН. Экспериментальная часть, основывающаяся на моделях с использованием гуманизированных мышей и клеточных культур, позволяет представить, как глиадин провоцирует кишечное воспаление, разрушает эпителиальный барьер через зонулиновые механизмы и способствует образованию нефритогенных иммунных комплексов.
В клинической картине у значительной части пациентов с IgAН обнаруживается не только повышенный уровень антител к глиадину и дисбиоз кишечника, но также симптоматика похожая на проявления нецелиакийной чувствительности к глютену с поражением двенадцатиперстной кишки по типу Marsh I. Эти клинико-патоморфологические признаки могут долгое время оставаться нераспознанными. Данные менделевской рандомизации и отдельные опубликованные клинические случаи свидетельствуют о пользе безглютеновой диеты, применение которой у ряда больных приводило к регрессу протеинурии, гематурии и снижению уровня циркулирующих иммунных комплексов.
Однако все ли так однозначно? В данном обзоре обсуждается целесообразность включения скрининга на повышенную чувствительность к глютену в диагностический алгоритм IgAН, а также пробной безглютеновой диеты у больных с диспепсическими явлениями и/или маркерами глютенассоциированных состояний. Нельзя исключить, что ось «кишечник–почки» и глютен как диетический триггер – это не просто еще одна гипотеза, а, возможно, долгожданный ключ к персонализированной терапии, который мы пока только учимся поворачивать.

Введение

Иммуноглобулин А нефропатия (IgAН) является самым распространенным в мире первичным хроническим гломер­улонефритом, поражающим преимущественно молодых людей в возрасте от 20 до 40 лет, и одной из наиболее частых причин развития терминальной стадии хронической болезни почек. Заболевание характеризуется разнообразием клинических проявлений: от бессимптомной протеинурии с микрогематурией (иногда с синфарингитной макрогематурией) у большей части пациентов до развития активного нефритического синдрома вплоть до быстропрогрессирующего течения или нефротического синдрома [1]. Несмотря на десятилетия интенсивных исследований, этиология IgAН остается не до конца ясной. В настоящее время доминирует гипотеза «нескольких ударов», согласно которой заболевание возникает у генетически предрасположенных лиц под влиянием экзогенных факторов. Начальным этапом патогенетической цепочки является образование галактоздефицитного IgA1 (Gd-IgA1) лимфоидной тканью, ассоциированной со слизистой оболочкой (MALT), а именно в пейеровых бляшек дистального отдела тонкого кишечника (GALT). В дальнейшем аберрантно гликозилированный иммуноглобулин IgА1, выступающий в качестве аутоантигена, стимулирует выработку антител и образование иммунных комплексов (ИК), которые впоследствии селективно депонируются в мезангии клубочков, тем самым провоцируя воспалительную реакцию в почечной ткани [2, 3]. Таким образом, очевидна связь между состоянием желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и возникновением IgAН, что закономерно выдвигает на первый план ось «кишечник–почки» в качестве ключевого патогенетического направления для дальнейших исследований.

В литературе представлено значительное количество доказательств в отношении более высокой распространенности IgAН у пациентов с целиакией (ЦА) и воспалительными заболеваниями кишечника [4, 5]. Однако значительно более частым клиническим сценарием является ситуация, при которой у пациентов с IgAН обнаруживаются признаки субклинического воспаления кишечника или повышенная реактивность к пищевым антигенам без явных признаков классических энтеропатий [6]. На основании этих наблюдений была предложена гипотеза о возможной роли глютена как одного из ключевых триггеров в патогенезе IgAН.

Глютен представляет собой сложный комплекс белков, содержащихся в пшенице, ржи и ячмене, который хорошо известен своей способностью вызывать IgE-опосредованную аллергию на пшеницу, а также ЦА – аутоиммунное заболевание тонкого кишечника, возникающее у генетически предрасположенных людей – носителей лейкоцитарных антигенов HLA II класса, таких как HLA-DQ2 и реже HLA-DQ8 [7]. Однако в последние годы все большее внимание привлекает повышенная чувствительность к глютену без развития целиакии (non-celiac gluten sensitivity, НЦГЧ) – состояние, при котором у пациентов возникают кишечные и внекишечные симптомы, но отсутствуют серологические, гистологические и генетические маркеры ЦА [7, 8]. Распространенность НЦГЧ в общей популяции оценивается в 0,5–13%, однако эти цифры сильно варьируются из-за отсутствия объективных биомаркеров и стандартизированных диагностических критериев [9].

На основании литературных данных, в настоящее время предполагается связь между НЦГЧ и IgAН. Так, в экспериментальных исследованиях на мышах было продемонстрировано, что глиадин (фракция глютена) способен индуцировать кишечное воспаление и развитие IgAН [10]. Кроме того, с помощью современных методов мукозального тестирования было показано, что примерно у трети пациентов с IgAН наблюдается локальная воспалительная реакция на глютен в слизистой оболочке прямой кишки, что проявляется повышенной продукцией оксида азота (NO) и миелопероксидазы (MPO) [11]. Наконец, было доказано, что пищевые антигены способны повышать проницаемость кишечной стенки – феномен, одинаково характерный для нецелиакийной глютеновой непереносимости и IgA нефропатии, что с неизбежностью наводит на мысль о патогенетическом единстве между утратой иммунной толерантности к пищевым триггерам и гломерулярным воспалением [9, 12, 13].

Таким образом, ассоциация между НЦГЧ и IgAН остается одной из наиболее интригующих проблем современной нефрологии. Цель настоящего обзора – систематизировать эпидемиологические, экспериментальные и клинические данные о глютенчувствительных заболеваниях (целиакия и нецелиакийная чувствительность к глютену), а также их связи с IgA нефропатией в рамках патогенетической оси «кишечник–почки». Выделить ключевые молекулярные механизмы этой ассоциации, критически оценить имеющиеся доказательства и обсудить клинические перспективы, включая возможность диагностики и терапии.

Методы подготовки обзора

Настоящий обзор подготовлен на основании анализа современной литературы, посвященной связи IgA-нефропатии (IgAН) с кишечной проницаемостью, глютен-ассоциированными заболеваниями (целиакией и нецелиакийной чувствительностью к глютену) в рамках оси «кишечник–почки». Поиск публикаций проводился в электронных базах данных PubMed/MEDLINE, Cochrane Database of...

Солдатов Д.А., Фролова Н.Ф., Червинко В.И., Зубкин М.Л.