Инкретиновая система и женская репродуктивная функция: распределение рецепторов, молекулярные механизмы и новые терапевтические перспективы

Широкое внедрение агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) в терапию сахарного диабета 2 типа и ожирения у женщин репродуктивного возраста обуславливает актуальность исследования их потенциального влияния на фертильность. Настоящий обзор систематизирует современные данные о роли инкретиновой системы в регуляции женской репродуктивной функции. Наиболее убедительные данные, полученные у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПЯ), демонстрируют способность арГПП-1 снижать инсулинорезистентность и гиперинсулинемию, что ассоциировано с восстановлением регулярности менструального цикла, увеличением частоты овуляторных циклов и повышением вероятности наступления беременности. Репродуктивные эффекты опосредованы как системным улучшением метаболизма и снижением массы тела, так и прямым действием на ткани, экспрессирующие рецепторы ГПП-1 (гипоталамо-гипофизарная система, яичники, эндометрий). К прямым механизмам относятся модуляция стероидогенеза, повышение рецептивности эндометрия, уменьшение воспаления и окислительного стресса. 
Вопрос безопасности применения арГПП-1 в периконцепционный период остается дискуссионным. Несмотря на данные доклинических исследований о потенциальной эмбриотоксичности, доступные клинические наблюдения не выявили статистически значимого увеличения риска врожденных пороков развития на фоне случайного приема препаратов в первом триместре беременности. Тем не менее действующие рекомендации предписывают отмену терапии до зачатия.
Заключение. Для расширения клинического применения арГПП-1 в гинекологической и репродуктологической практике необходимы дальнейшие исследования, направленные на изучение их эффективности у женщин без СПЯ, разработку стандартизированных протоколов периконцепционной безопасности и оценку потенциала новых поколений инкретиновых препаратов. 

Вклад авторов. Дора С.В., Халимов Ю.Ш., Беженарь В.Ф. – концепция и дизайн обзора; Лискер А.В., Швец З.В., Колябина А.Б., Мурзина О.С. – поиск и анализ литературных источников; Дора С.В., Швец З.В., Лискер А.В., Волкова А.Р. – написание текста; Халимов Ю.Ш., Беженарь В.Ф., Волкова А.Р. – редактирование и критический пересмотр содержания; Дора С.В., Халимов Ю.Ш., Беженарь В.Ф., Лискер А.В., Швец З.В., Волкова А.Р., Колябина А.Б., Мурзина О.С. – утверждение финальной версии.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Генеративный искусственный интеллект. При подготовке данной статьи инструменты искусственного интеллекта не использовались.
Для цитирования: Дора С.В., Халимов Ю.Ш., Беженарь В.Ф., Лискер А.В., Швец З.В., Волкова А.Р., Колябина А.Б., Мурзина О.С. Инкретиновая система и женская репродуктивная функция: распределение рецепторов, молекулярные механизмы и новые терапевтические перспективы.
Акушерство и гинекология. 2026; 6: 39-46
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2025.272

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) за последние два десятилетия прошли путь от препаратов для лечения сахарного диабета 2 типа к средствам с доказанной эффективностью в терапии ожирения. На фоне расширения показаний значительно возросло их назначение женщинам репродуктивного возраста: в 2020–2023 гг. частота применения среди женщин 18–25 лет увеличилась более чем шестикратно, при этом на них приходится до 76% всех пользователей препаратов данного класса [1]. Это актуализирует необходимость исследования влияния арГПП-1 на репродуктивную функцию.

Целью данного обзора является обобщение данных о влиянии инкретиновой терапии на фертильность и репродуктивные исходы у женщин, а также оценка безопасности применения арГПП-1 в периконцепционный период.

Клиническое применение агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 в контексте женской репродуктивной функции

Наиболее убедительные клинические данные получены у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПЯ). В метаанализах показано, что терапия препаратами арГПП-1 приводит к снижению массы тела, показателей инсулинорезистентности, общего тестостерона, индекса свободных андрогенов и дегидроэпиандростерон-сульфата, а также повышению уровня глобулина, связывающего половые гормоны [2–5]. Кроме того, применение арГПП-1 способствует улучшению менструальной функции и росту частоты овуляторных циклов (на 41% при терапии эксенатидом), особенно при длительности терапии ≥24 недель [2, 6]. Обращает на себя внимание, что использование арГПП-1 ассоциировано с увеличением частоты наступления естественной беременности на 72% [2]. При этом различий в эффективности программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) в метаанализах выявлено не было [2], однако в исследовании Salamun V. et al. комбинация лираглутида с метформином значительно повышала частоту беременности с помощью ЭКО и кумулятивную частоту беременности по сравнению с монотерапией метформином [7]. Также описаны клинические случаи наступления спонтанной беременности после терапии арГПП-1 у пациентки с бесплодием, обусловленным СПЯ, ожирением и инсулинорезистентностью (эксенатид), а также у пациентки с бесплодием, привычным невынашиванием, абдоминальным ожирением и сахарным диабетом (семаглутид), аналогичные результаты были получены и при использовании препарата «Семавик» [8, 9].

Отмечается потенциальная противоопухолевая активность арГПП-1. Было показано, что лираглутид и эксенатид индуцируют апоптоз и подавляют пролиферацию клеток рака эндометрия [10], а комбинация семаглутида с левоноргестрелом усиливает чувствительность опухолевых клеток к гормональной терапии [11]. Было выявлено снижение общей смертности от рака яичников и уменьшение риска опухолей, ассоциированных с ожирением, включая рак эндометрия и яичников, у пациенток, получавших терапию арГПП-1 [12, 13].

Молекулярные и тканевые механизмы действия агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1

Указанные клинические эффекты арГПП-1 могут быть связаны не только с системными метаболическими изменениями, такими как снижение массы тела и инсулинорезистентности, но и с прямым тканеспе­цифичным действием, реализующимся через рецепторы ГПП-1 (таблица). Экспрессия рецепторов ГПП-1 была обнаружена в гипоталамусе, гипофизе, яичниках и эндометрии [14, 15]. Активация рецепторов в гипоталамусе модулирует активность гонадолиберин- и кисспептин-секретирующих нейронов, достигая максимума в проэструсе, что может указывать на участие инкретинов в овуляции [15]. Нокаут рецептора ГПП-1 у мышей приводит к нарушениям эстрального цикла и снижению фертильности [15, 16].

В яичниках экспрессия рецепторов ГПП-1 обнаружена в гранулезных кле...

Дора С.В., Халимов Ю.Ш., Беженарь В.Ф., Лискер А.В., Швец З.В., Волкова А.Р., Колябина А.Б., Мурзина О.С.