Женское бесплодие, ассоциированное с премутацией в гене FMR1

Актуальность: Премутация гена FMR1 (количество CGG-повторов в диапазоне от 55 до 200) рассматривается как важный генетический фактор, связанный с развитием преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ), снижением овариального резерва и нарушением репродуктивной функции у женщин. Несмотря на крайне низкий уровень антимюллерова гормона (АМГ) и наличие выраженных признаков гипоэстрогении, в ряде случаев сохраняется вероятность наступления спонтанной беременности, что требует индивидуального подхода и своевременного генетического консультирования.
Описание: Представлено наблюдение 27-летней пациентки с установленной премутацией FMR1 (34/94 CGG-повтора), уровнем АМГ 0,01 нг/мл и выраженной гипоплазией яичников по данным УЗИ органов малого таза. На фоне заместительной гормональной терапии (ЗГТ) и стимуляции овуляции достигнута беременность, завершившаяся своевременными родами ребенком женского пола. 
Заключение: Данное клиническое наблюдение подчеркивает необходимость применения персонализированного подхода к ведению пациенток с премутацией гена FMR1, направленного не только на коррекцию гипоэстрогении, но и на реализацию репродуктивного потенциала с использованием современных возможностей ВРТ и программ сохранения фертильности.

Вклад авторов: Савельева Н.А. – обзор литературы, клиническое ведение пациентки, написание текста статьи; Фетисова Ю.А., Баранова Е.Е. – редактирование статьи. 
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Исследование проводилось без спонсорской поддержки.
Согласие пациентов на публикацию: Пациентка подписала информированное согласие на публикацию своих данных.
Для цитирования: Савельева Н.А., Фетисова Ю.А., Баранова Е.Е. 
Женское бесплодие, ассоциированное с премутацией в гене FMR1.
Акушерство и гинекология. 2025; 11: 190-194
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2025.126

Ген FMR1 (fragile X mental retardation 1) картирован на длинном плече Х-хромосомы в локусе Xq27.3, включает 17 экзонов и содержит 38 тыс. пар нуклеотидов. Продукт экспрессии этого гена – белок FMRP (fragile X mental retardation protein), состоящий из 594 аминокислотных остатков, играет ключевую роль в регуляции трансляции: он связывается с РНК, ассоциированной с полисомами, и участвует в переносе мРНК из ядра в цитоплазму [1].

В норме в 5′-нетранслируемой области (5′-UTR) гена FMR1 содержится от 5 до 44 тринуклеотидных CGG-повторов; диапазон 45–54 повторов классифицируется как промежуточное состояние (серая зона). При увеличении числа повторов более 200 происходит патологическое метилирование промотора гена, что приводит к подавлению экспрессии FMR1 и утрате продукции функционального белка FMRP [2]. Вероятность экспансии CGG-повторов при передаче потомству возрастает из-за репликационных ошибок в мейозе при оогенезе, что может привести к полной мутации и эпигенетическому «молчанию» гена FMR1 вследствие гиперметилирования цитозина [3]

Указанный молекулярный механизм лежит в основе развития синдрома ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина–Белла) – одного их наиболее частых наследственных форм умственной отсталости [4]. Течение заболевания у мужчин, как правило, более тяжелое, что обусловлено гемизиготным статусом по Х-хромосоме. У женщин наличие второй Х-хромосомы, а также феномен инактивации одной из Х-хромосом частично смягчает клинические проявления.

Премутационное состояние (55–200 CGG-повторов) обычно не сопровождается классической симптоматикой синдрома ломкой Х-хромосомы, однако и мужчины, и женщины-носители премутации имеют повышенный риск развития нейродегенеративного заболевания позднего начала – синдрома тремора и атаксии (FXTAS), а также когнитивных нарушений, психических расстройств и аутоиммунной патологии [4, 5].

Среди женщин-носителей премутации существует нелинейная ассоциация между длиной CGG-повторов и риском преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ), нарушениями менструального цикла и субфертильностью [4–8]. По данным литературы, риск ПНЯ составляет примерно 10% у женщин с 55–79 повторами, 32% – при 80–100 повторах, и 16% – при числе повторов более 100 [7]. Примечательно, что самое раннее начало ПНЯ наблюдается у женщин с 80–100 CGG-повторами, иногда уже в подростковом возрасте [8].

По данным мировой литературы, имеются ограниченные отчеты о реализации репродуктивной функции пациентов с дефектом гена FMR1, что обусловлено относительной редкостью данной патологии. Полная мутация встречается у мужчин с частотой 1:4000–1:7000, у женщин – 1:6000–1:11000; статус носительства премутации без уточнения степени экспансии регистрируется примерно у 1 из 850 мужчин и 1 из 300 женщин [9, 10].

В работе Hipp H.S. et al. отмечено, что частота бесплодия среди женщин-носительниц премутации FMR1 составляет около 49% [11]. При этом после установления диагноза ПНЯ возможность наступления спонтанной беременности сохраняется лишь у 5–12,5% пациенток, что подчеркивает важность дальнейшего изучения данной группы пациенток с точки зрения выбора клинической тактики и реализации репродуктивной функции.

Клиническое наблюдение

В марте 2023 г. обратилась пациентка А., 27 лет (1996 г.р.), с жалобами на отсутствие спонтанного наступления беременности при регулярной половой жизни без контрацепции более 2 лет, нерегулярные менструации.

Из анамнеза: рост 172 см, вес 72 кг (индекс массы тела 24,6 кг/м2), менархе с 16 лет, нерегулярные, редкие менструации. В возрасте с 21 по 25 лет с целью регуляции менструального цикла получала комбинированные оральные контрацептивы (КОК); после перенесенной SARS-CoV-2 инфекции – самостоятельно отменила прием КОК, начала планировать беременность. Пациентка отмечала крайне редкие и скудные менструальноподобные выделения с интервалом 90–120 дней, а также нарушение сна, повышенную потливость, лабильность настроения. Вредные привычки, аллергические реакции, экстрагенитальные заболевания отрицает. В 2017 г. пациентке была проведена лапароскопия с коагуляцией правого яичника по поводу апоплексии. По материнской линии отмечено раннее наступление менопаузы (в 41 год), имеется младшая сестра (18 лет).

При первичном осмотре и ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов малого таза выявлены признаки гипоплазии матки II степени, яичники четко не визуализировались. По результатам обследования: антимюллеровый гормон (АМГ) – 0,01 нг/мл, фолликуло...

Савельева Н.А., Фетисова Ю.А., Баранова Е.Е.