Клинический ответ на контролируемую овариальную стимуляцию в программах ЭКО у женщин с ановуляторным бесплодием: пилотное исследование

Обоснование: Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, приводящая к ановуляции, является одной из наиболее частых причин нарушения женской репродуктивной функции. При неэффективности консервативной гормональной терапии необходимо применение программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с контролируемой овариальной стимуляцией (КОС). Для повышения клинической эффективности программ ЭКО актуален поиск дополнительных маркеров, позволяющих прогнозировать фармакологический ответ на КОС. 
Цель исследования: оценить взаимосвязь полиморфных вариантов генов цитохрома P450 (CYP): CYP1A1, CYP1A2, CYP17A1 и CYP19A1 с основными параметрами клинического ответа на КОС у женщин с ановуляцией. 
Материалы и методы: В проспективное когортное исследование были включены 60 пациенток с ановуляторным бесплодием и нормальным овариальным резервом (средний возраст 29,4±3,7 года), проходивших программу ЭКО со стимуляцией суперовуляции по короткому протоколу с применением антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона. Проведено генотипирование 18 однонуклеотидных полиморфизмов в генах CYP1A1, CYP1A2, CYP17A1, CYP19A1 на платформе Illumina iScan. 
Результаты: Носительство генотипа T/С rs1048943 гена CYP1A1 ассоциировано со значимым снижением числа полученных ооцитов. Варианты rs10046 (генотип A/A), rs700518 (C/C), rs1062033 (G/G) гена CYP19A1 продемонстрировали значимую связь с риском развития «бедного» ответа (ОШ=6,96; 6,96; 6,33 соответственно; p<0,05). 
Заключение: Полученные данные пилотного исследования демонстрируют наличие ассоциативной связи генов семейства CYP с индивидуальной реакцией на КОС у пациенток с ановуляторным бесплодием, что подчеркивает актуальность продолжения исследований и формирования персонализированных протоколов стимуляции.

Для цитирования: Лапштаева А.В., Сычев И.В., Пузакова Д.В., Костина Ю.А., Адамчик А.И., Чилова Р.А., Сычев Д.А. Клинический ответ на контролируемую овариальную стимуляцию в программах ЭКО у женщин с ановуляторным бесплодием: пилотное исследование. Фарматека. 2026;33(4):161-171. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2026.4.161-171

Вклад авторов: Д.А. Сычев, А.В. Лапштаева, Р.А. Чилова – концепция и дизайн исследования, руководство исследованием, написание и утверждение рукописи. И.В. Сычев – статистический анализ, работа с базой данных. Д.В. Пузакова – техническое редактирование. А.В. Лапштаева, Ю.А. Костина, 
А.И. Адамчик, Д.В. Пузакова – поиск литературы, написание рукописи. А.В. Лапштаева, А.И. Адамчик – сбор клинического и биологического материала.
Конфликт интересов: Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Финансирование: Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Одобрение этического комитета: Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарева», протокол №116 от 12.05.2023), исследование выполнено в соответствии с Хельсинской декларацией ВМА.
Согласие пациентов на публикацию: Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.

Введение

Ановуляторное бесплодие, обусловленное дисфункцией гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, остается одной из наиболее частых причин нарушения женской репродуктивной функции [1]. Консервативная гормональная терапия, направленная на индукцию овуляции, не всегда эффективна при резистентных формах и не решает сопутствующих проблем, таких как качество ооцитов и рецептивность эндометрия. В связи с этим программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с контролируемой овариальной стимуляцией (КОС) являются эффективной стратегией преодоления ановуляции, направленной на получение оптимального числа ооцитов и повышение вероятности наступления беременности [2]. Применение ЭКО при ановуляторном бесплодии является не просто альтернативой, а патогенетически обоснованным и персонализированным методом лечения, значительно повышающим кумулятивные шансы на наступление беременности.

В настоящее время наблюдается тенденция к переходу от шаблонных схем стимуляции суперовуляции к гибким протоколам, ориентированным на эффективность, безопасность и снижение лекарственной нагрузки [3]. Традиционно «длинный» протокол с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) рассматривался как стандарт терапии, обеспечивающий надежную профилактику преждевременного пика лютеинизирующего гормона (ЛГ) и синхронизацию роста фолликулов. Однако в последние годы в мировой практике произошел радикальный сдвиг в сторону протоколов с антагонистами ГнРГ, которые стали доминирующими [3–5]. Механизм действия этих препаратов основан на конкурентном связывании с рецепторами гипофиза, что позволяет быстро подавить секрецию эндогенных гонадотропинов [5].

Современные клинические рекомендации подчеркивают, что выбор протокола КОС, типа гонадотропина и дозовых режимов должны быть строго индивидуализированы на основании возраста, овариального резерва, индекса массы тела (ИМТ) и ответа на стимуляцию, однако несмотря на то что метод ЭКО на сегодняшний день является наиболее эффективным среди всех методов преодоления бесплодия, не всегда удается достичь оптимального числа ооцитов, что диктует необходимость поиска дополнительных прогностических маркеров ответа на КОС.

Ключевой проблемой, обусловливающей вариабельность исходов ЭКО, выступает высокая межиндивидуальная гетерогенность овариального ответа при использовании стандартных доз гонадотропинов. У части пациенток развивается неадекватно низкий ответ – «бедный» ответ, приводящий к получению трех и менее ооцитов и, как следствие, снижению кумулятивных шансов на беременность. У другой части, напротив, развивается «чрезмерный» ответ, который не только не увеличивает шансы на успех пропорционально числу ооцитов, но и сопряжен с риском развития жизнеугрожающего осложнения – синдрома гиперстимуляции яичников [6]. Таким образом, неспособность точно спрогнозировать и скорректировать характер овариального ответа ведет к клиническим неудачам и значительным экономическим потерям как для пациентов, так и для системы здравоохранения в целом. Это делает разработку точных инструментов для персонализации КОС не просто научной задачей, а насущной практической необходимостью.

На сегодняшний день базовым уровнем персонализации программ ЭКО является стратификация пациенток на основе клинико-лабораторных маркеров овариального резерва: возраста женщины, уровня антимюллерова (АМГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов в сыворотке крови, подсчет антральных фолликулов при ультразвуковом исследовании (УЗИ). Комбинация этих параметров легла в основу первых алгоритмов выбора стартовой дозы гонадотропинов. Так, исследования по индивидуальному дозированию ФСГ – CONSORT – показали, что такой подход позволяет снизить частоту циклов с гипер- и гипоответом по сравнению с фиксированными дозами, однако его точность далека от идеала [7–10].

Главным недостатком данных клинико-лабораторных маркеров является то, что они оценивают лишь количественный аспект овариального резерва, т.е. популяцию примордиальных фолликулов. Они слабо предсказывают качественный аспект (нормальный кариотип ооцитов, потенциал к оплодотворению и развитию) и практически не учитывают индивидуальные особенности рецепции гормонального сигнала и метаболизма препаратов на молекулярном уровне. Именно этот пробел могут заполнить фармакогенетические маркеры.

Фармакогенетика изучает влияние генетических полиморфизмов на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств. В рамках КОС значительный интерес представляют гены суперсемейства цитохрома P450 (CYP), кодирующие микросомальные ферменты, обеспечивающие ключевые этапы метаболизма эндогенных стероидов, включая эстрадиол и прогестерон, и процессов стероидогенеза. Полиморфизмы в данных генах способны модулировать ферментативную активность, обусловливая межиндивидуальные различия в синтезе и катаболизме половых гормонов, что имеет принципиальное значение в репродуктивной медицине. При проведении программ ЭКО гормональный гомеостаз выступает в качестве базового условия для эффективной сти...

Лапштаева А.В., Сычев И.В., Пузакова Д.В., Костина Ю.А., Адамчик А.И., Чилова Р.А., Сычев Д.А.