Клинико-эпидемио­логическая характеристика завозных случаев лихорадки денге в зависимости от молекулярно-генетических свойств возбудителя и уровня маркеров эндотелиальной дисфункции

Цель исследования. Комплексный анализ клинико-эпидемиологических особенностей завозных случаев лихорадки денге (ЛД) у пациентов, проживающих на неэндемичной территории, и оценка взаимосвязи между тяжестью заболевания, серотипом вируса (DENV) и маркерами эндотелиальной дисфункции.
Материалы и методы. В исследование включен 51 пациент с ЛД, госпитализированный в инфекционные стационары г. Москвы в 2024–2025 гг. Серотипирование выполняли методом ПЦР; IgM, IgG и цитокины (фактор некроза опухоли α, интерлейкины (ИЛ) 1β, 8, 10) определяли методом ИФА; фактор фон Виллебранда – методом агглютинации. Тяжесть ЛД оценивали по классификации ВОЗ (2009).
Результаты.  В исследуемой группе преобладали женщины (62,7%), средний возраст составил 33,9 года. Основные страны завоза: Мальдивы, Таиланд и Индонезия. Доминировал серотип DENV-3 (43,1%), реже встречались DENV-2 (31,4%) и DENV-1 (25,5%); DENV-4 не выявлен. DENV-2 чаще ассоциировался с завозом ЛД с Мальдив, DENV-3 – с Таиландом и Шри-Ланкой. В структуре форм преобладала ЛД без предвестников (ЛД-П) (64,7%), ЛД с предвестниками (ЛД+П) составила 33,3%, тяжелая ЛД – 2,0%. У всех пациентов с ЛД+П и тяжелой ЛД наблюдался геморрагической синдром. Основные симптомы: лихорадка, слабость, артралгии, сыпь и диарея. Характерны лейкопения, лимфопения и тромбоцитопения. При инфицировании DENV-2 отмечались более выраженные лейко- и нейтропения, DENV-3 – повышение уровня аланинаминотрансферазы. ЛД+П чаще встречалась у женщин, сопровождалась более выраженными гематологическими и коагуляционными нарушениями, а также повышением содержания ИЛ-10 (p = 0,01) и фактора фон Виллебранда (p = 0,024);
Заключение. Полученные данные подтверждают целесообразность использования иммунологических, эндотелиальных и биохимических маркеров в сочетании с серотипированием вируса для совершенствования эпидемиологического надзора и оценки тяжести течения завозных случаев ЛД.

За последние два десятилетия во всем мире отмечается значительный рост числа зарегистрированных случаев лихорадки денге (ЛД) среди путешественников, возвращающихся из эндемичных стран. Данная тенденция отражает общую динамику глобального распространения инфекции. По прогнозам специалистов, дальнейшее расширение ареала циркуляции вируса лихорадки денге (DENV) будет продолжаться в ближайшие десятилетия под влиянием комплекса факторов, включая изменение климата, урбанизацию, интенсификацию международных транспортных и туристических связей [1].

Несмотря на то, что Российская Федерация не относится к числу эндемичных по ЛД стран, число регистрируемых завозных случаев инфекции имеет устойчивую тенденцию к увеличению, прерванную лишь в период пандемии COVID-19. Анализ клинических особенностей ЛД у пациентов, проживающих на неэндемичных территориях, представляет особый интерес, так как обычно взрослые имеют «наивный» иммунный статус по отношению к DENV, что может определять специфику клинического течения заболевания. Кроме того, на выраженность клинических проявлений могут влиять серотип вируса и генетические особенности инфицированных лиц.

Согласно классификации Всемирной организация здравоохранения (ВОЗ) (2009 г.) выделяют ЛД без предвестников (ЛД-П), с предвестниками (ЛД+П) и тяжелую форму [2]. Именно наличие предвестников, таких как боли в животе, упорная рвота, отеки, кровотечения из слизистых оболочек, гепатомегалия, служит основанием для госпитализации и определяет риск прогрессирования заболевания [3].

В настоящее время остается дискутабельным вопрос о влиянии серотипа DENV на тяжесть клинических проявлений заболевания при первичном эпизоде инфекции. Так, согласно ряду исследований, при инфицировании первым серотипом DENV (DENV-1) у пациентов отмечается более высокая вирусная нагрузка и более длительная циркуляция вируса в крови по сравнению с инфицированием вторым (DENV-2) и третьим (DENV-3) серотипами [4]. В то же время другие авторы указывают на то, что серотипы DENV-2 и DENV-3 при первичном инфицировании у взрослых несколько чаще ассоциируются с более тяжелым течением заболевания [5]. При этом важно отметить, что большинство этих исследований проведено в эндемичных регионах, где значительная доля случаев приходится на повторное инфицирование и тяжесть течения во многом определяется феноменом антителозависимого усиления инфекции (ADE), а не только свойствами самого серотипа [6].

Ключевую роль в патогенезе тяжелых форм заболевания играет эндотелиальная дисфункция [7]. DENV инфицирует эндотелиальные клетки, вызывая их повреждение, а также стимулируя продукцию цитокинов, что приводит к повышению сосудистой проницаемости, утечке плазмы из сосудистого русла, дегидратации и геморрагическим проявлениям [8]. Представляет интерес изучение взаимосвязи уровней цитокинов, отражающих выраженность системного воспалительного ответа и эндотелиальной дисфункции, с тяжестью клинического течения ЛД. К числу таких медиаторов относятся провоспалительные цитокины – интерлейкины (ИЛ) 1β и 8. Уровень ИЛ-10, несмотря на его противовоспалительную природу, парадоксально повышается при тяжелых формах ЛД, способствуя иммуносупрессии и персистенции вируса [9]. Фактор фон Виллебранда (ФВ), синтезируемый эндотелиоцитами, рассматривается как чувствительный маркер повреждения сосудистой стенки при различных инфекциях, включая ЛД [10]. По данным ряда исследований, у пациентов с ЛД, проживающих на эндемичных территориях, отмечается повышение уровней указанных медиаторов эндотелиальной дисфункции, причем степень их увеличения коррелирует с тяжестью клинического течения заболевания [11, 12].

Цель исследования – комплексный анализ клинико-эпидемиологических особенностей завозных случаев ЛД у пациентов, проживающих на неэндемичной территории, с оценкой взаимосвязи между тяжестью заболевания, серотипом вируса и маркерами эндотелиальной дисфункции.

Материалы и методы

В исследование включен 51 пациент с подтвержденной ЛД в возрасте 18–65 лет, находившийся на стационарном лечении в ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница №1» и ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница №2» Департамента здравоохранения г. Москвы в 2024–2025 гг. Верификацию ЛД проводили с помощью ПЦР с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР). Использовали набор реагентов для качественного определения РНК DENV АмплиСенс Dengue virus-FL («АмплиСенс», Россия). Также выполняли количественную оценку циклов амплификации ПЦР.

ПЦР с гибридизационно-флуоресцентной детекцией использовали для определения и дифференциации РНК 1–4-го серотипов DENV. Использовали набор реагентов АмплиСенс Dengue virus type-Fl («АмплиСенс», Россия). Исследование проводили в научной группе разработки новых методов диагностики природно-очаговых заболеваний Центрального научно-исследовательского института эпидемиологии (рук. – к.х.н. Е.С. Морозкин).

Антитела к DENV определяли методом ИФА с помощью набора Anti-Dengue virus ELISA (IgG и IgM) (Euroimmun AG, Германия). Определение факто...

Лужецкая А.А., Пшеничная Н.Ю., Гопаца Г.В., Морозкин Е.С., Акимкин В.Г.